Giappone – Il microbiologo e biochimico giapponese Akira Endo, padre delle statine, è morto il 5 giugno all’età di 90 anni.
La sua ricerca ha portato alla scoperta e all’avvento di una classe di farmaci che ha rivoluzionato la prevenzione e il trattamento delle malattie cardiovascolari. Uno sguardo indietro a un’avventura scientifica iniziata più di mezzo secolo fa.
Ispirato da Alexander Fleming
Nato in una famiglia di agricoltori nel nord del Giappone, Akira Endo fu subito affascinato dalle scienze naturali, in particolare dai funghi e da altre muffe. A 10 anni aveva già la vocazione di diventare uno scienziato.
Ha svolto studi in Giappone e negli Stati Uniti dove ha svolto attività di ricerca Facoltà di Medicina Albert Einstein Da New York. Rimase sorpreso dal gran numero di persone anziane e in sovrappeso negli Stati Uniti e capì l’importanza di sviluppare un farmaco per il colesterolo. Ma fu con il suo ritorno in Giappone presso il laboratorio della Sankyo & Co. che ebbe inizio l’avventura delle statine.
Ispirato da Alexander Fleming, che scoprì la penicillina nella muffa Penicilliumegli ipotizza che i funghi potrebbero produrre antibiotici che inibiscono l’HMG-CoA reduttasi, l’enzima che produce i precursori del colesterolo.
Dopo un anno di ricerca su quasi 3.800 ceppi, il suo team ha scoperto una sostanza nota, la citrinina, che inibisce fortemente la HMGCoA reduttasi e abbassa i livelli di colesterolo nel siero nei ratti. Tuttavia, la ricerca è sospesa a causa della sua tossicità per i reni dei roditori. “Tuttavia, l’esperienza con la citrinina ci ha dato speranza e coraggio per scoprire rapidamente principi attivi molto più efficaci”, ha indicato Akira Endo in un articolo dedicato alla scoperta delle statine.[1].
Scoperta la prima statina
A metà estate del 1972, i ricercatori scoprirono un secondo brodo di coltura attiva Penicillium citrinum Pen-51, isolato da un campione di riso raccolto da un deposito di cereali a Kyoto.
Nel luglio 1973 isolarono tre metaboliti attivi all’interno di questa muffa, uno di questi è la compattana che ha somiglianze strutturali con l’HMG-CoA, il substrato della reazione dell’HMG-CoA reduttasi.
Nel 1976 pubblicarono due articoli che riportavano la scoperta e la caratterizzazione della compattina (mevastatina), la prima statina.
Il tempo delle sconfitte
Sfortunatamente, quando i biologi Sankyo valutarono l’efficacia della compactina alimentando i ratti con una dieta integrata con compactina per 7 giorni, non fu osservata alcuna riduzione del colesterolo sierico.
Solo qualche tempo dopo si dimostrò che la statina riduceva significativamente il colesterolo plasmatico dopo un mese di trattamento nelle galline ovaiole (risultati non pubblicati). Gli effetti ipocolesterolemizzanti della compactina vengono poi dimostrati nei cani e nelle scimmie.
I ricercatori, tuttavia, dovettero affrontare una seconda sfida nell’aprile 1977. Strutture microcristalline furono rilevate nelle cellule del fegato di ratti che erano stati nutriti con quantità estremamente elevate di compactina (più di 500 milligrammi per chilogrammo di peso corporeo al giorno per 5 settimane). Inizialmente giudicati tossici, alla fine vengono giudicati non tossici.
Uno studio di fase 2 iniziò nell’estate del 1979 con risultati preliminari molto incoraggianti, ma nell’agosto 1980 lo sviluppo clinico della compactina fu interrotto perché si sospettava che il farmaco causasse linfomi nei cani che avevano ricevuto dosi molto elevate, 100 o 200 mg/. kg/giorno per 2 anni.
Questo sospetto portò anche alla cessazione degli studi su un’altra statina molto simile, la lovastatina, scoperta contemporaneamente da diversi funghi dal laboratorio Merck e Akira Endo nel febbraio 1979.
Una prima statina commercializzata
Successivamente, tuttavia, le drastiche riduzioni del colesterolo osservate nei pazienti hanno portato Merck a intraprendere studi clinici su larga scala sulla lovastatina in pazienti ad alto rischio e studi di tossicità a lungo termine nei cani nel 1984.
Il farmaco è noto per ridurre drasticamente i livelli di colesterolo ed è ben tollerato. Nessun tumore viene rilevato.
La lovastatina ha ricevuto l’approvazione della FDA per diventare la prima statina commercializzata nel settembre 1987.
Akira Endo, “padre delle statine”, ha ricevuto numerosi premi per il suo lavoro, tra cui il Premio Albert Lasker per la ricerca medica clinica nel 2008 e l’Outstanding Achievement Award della International Atherosclerosis Society nel 2009.
