Un gruppo Inserisci Lille, in collaborazione con altri laboratori Inserm, ha appena dettagliato la cascata di eventi che spiega come alcuni batteri del microbiota, una volta infiltrati all’interno di un tumore del colon-retto, limitino l’azione della chemioterapia.
Alcuni tumori del colon-retto, in particolare quelli che colpiscono il segmento destro del colon, non sempre rispondono adeguatamente alle chemioterapie convenzionali come l’oxaliplatino. L’analisi del microambiente dei tumori, provenienti da pazienti seguiti presso l’Ospedale Universitario Henri-Mondor di Créteil e presso l’Ospedale Universitario di Clermont-Ferrand, ha permesso ai ricercatori di Lille di identificare una forte presenza di batteri della famiglia dei Escherichia coli. È stato però anche descritto che alcuni di questi batteri producono una tossina intestinale – la colibactina – che è sia genotossica (cioè responsabile di danni al DNA delle cellule dell’ospite) che protumorale. I ricercatori hanno potuto confermare che la prognosi dei tumori analizzati dipende dalla presenza intratumorale diEscherichia coli produttori di colibactina (o CoPEc per Colibactina producente Escherichia coli). Hanno poi cercato di comprendere i meccanismi che collegano la presenza di questi batteri e l’evoluzione della malattia. Questo lavoro li ha portati a evidenziare cambiamenti nel metabolismo e nel comportamento delle cellule tumorali infette, che diventano meno visibili all’immunità antitumorale del paziente e meno sensibili all’azione della chemioterapia.
L’originalità di questo lavoro è stata quella di concentrarsi sulla geolocalizzazione dei batteri, metaboliti e cellule immunitarie all’interno del microambiente. Un approccio che è stato possibile realizzare grazie al sostegno finanziario del programma Tumor Heterogeneity del Cancer plan, di BPIfrance, della fondazione i‑SITE e del programma START-AIRR della regione Hauts-de-France. I tumori con prognosi sfavorevole erano infiltrati in modo più massiccio da CoPEc rispetto ad altri. “ Ma la distribuzione di questi batteri non è omogenea all’interno del tessuto canceroso. », Spiega Mathias Chamaillard, che ha diretto il lavoro di Nilmara de Oliveira Alves Brito, ricercatrice dell’Inserm nel suo laboratorio. “ Inoltre, abbiamo analizzato l’attività metabolica e immunitaria in prossimità dei batteri. È emerso che le cellule tumorali a contatto con loro non hanno lo stesso profilo immunometabolico di quelle più lontane: sono molto più ricche di goccioline di glicerofosfolipidi, composti noti per essere immunosoppressori. »
L’efficacia della chemioterapia dipende anche dall’immunità
Ma come potrebbero le molecole che riducono l’attività dell’immunità antitumorale promuovere la resistenza alla chemioterapia? “ Spesso l’attività della chemioterapia si riduce alla sua azione citotossicoriconosce il ricercatore. Ma la sua efficacia è mediata anche dai nostri meccanismi di difesa: uccidendo le cellule tumorali, la chemioterapia provoca la formazione di detriti cellulari che vengono individuati dai linfociti T. CD8. Queste cellule immunitarie reclutano quindi altri effettori per infiltrarsi insieme nel tumore e raggiungere le cellule tumorali che non sono state necessariamente in contatto con la chemioterapia. Questo è il concetto di morte cellulare immunogenico. » Le analisi dell’équipe di Lille mostrano inoltre che le aree di tessuto ricche di glicerofosfolipidi sono meno infiltrate da questi linfociti rispetto alle aree in cui questi batteri non erano presenti.
Altri lavori supportano questi risultati: quelli condotti con Iradj Sobhani del CHU Henri-Mondor hanno dimostrato che il blocco della sintesi dei lipidi da parte delle cellule tumorali ne limita la chemioresistenza. Quelli guidati da Richard Bonnet presso l’unità di Clermont L’infiammazione microbica intestinale e la suscettibilità dell’ospite confermano che le cellule tumorali diventano meno differenziate e quindi più chemioresistenti dopo l’infezione da CoPEc. “ I nostri risultati chiariscono come la colibactina possa promuovere la chemioresistenza. Ciò apre la strada allo sviluppo di nuove terapie mirate ai passaggi che consentono l’accumulo di goccioline lipidiche e la dedifferenziazione cellulare. »
Mathias Chamaillard è direttore della ricerca dell’Inserm, capo del team Inflammasoma e canali ionici e vicedirettore del laboratorio di Fisiologia cellulare: canali ionici, infiammazione e cancro (unità 1003 Inserm/Università di Lille), presso ONCOLIlle.
Richard Bonnet è un ricercatore nell’unità Microbi, intestino, infiammazione e suscettibilità dell’ospite (unità 1071 Inserm/Università Clermont Auvergne) a Clermont-Ferrand
Fonte : N. de Oliveira Alves et al. TL’Escherichia coli produttore di colibactina altera il microambiente tumorale provocando un sovraccarico lipidico immunosoppressore, facilitando la progressione del cancro del colon-retto e la chemioresistenza. Microbi intestinali, 28 febbraio 2024; doi:10.1080/19490976.2024.2320291
Autore: C.G.
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