Terapia genica per le emoglobinopatie in corso

Terapia genica per le emoglobinopatie in corso
Terapia genica per le emoglobinopatie in corso
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In caso di B-talassemia o anemia falciforme omozigote, emoglobina A (Hb ha2-B2), la principale forma di emoglobina negli adulti sani, è in bassa quantità, sia a causa della produzione della catena B è ridotto o addirittura assente nel B-talassemia (BT), o perché il gene B porta una mutazione che porta a un’emoglobina patologica, HbS, nell’anemia falciforme (SCD). L’unico trattamento potenzialmente curativo è il trapianto di cellule staminali e progenitrici ematopoietiche (HSPC) dal donatore geneticamente più vicino possibile, generalmente da fratelli. Tuttavia, solo il 20% dei pazienti ha un donatore di questo tipo.

Diverse osservazioni e due recenti studi hanno portato alla luce l’ipotesi che la riprogrammazione genica delle HSPC autologhe consenta la neoespressione dell’Hb fetale (HbF: ha2-G2) potrebbe consentire un miglioramento o addirittura una cura per i pazienti BT (1) o DRP (2).

2 malattie, 1 metodologia comune: neo-espressione dell’emoglobina fetale

In entrambi gli studi, l’espressione dell’HbF è stata “risvegliata” mediante modifica genetica delle cellule CD34+ dei pazienti utilizzando la metodologia (CRISPR)-Cas9. La sequenza di potenziamento specifica del lignaggio eritroide all’interno del promotore del gene BCL11A è stata invalidata. La proteina codificata da BCL11A è coinvolta nello switch g®b alla nascita, la sua estinzione ha consentito la ripresa della sintesi della catena G e quindi HbF.

I progenitori CD34+ sono stati mobilitati e raccolti prima di essere sottoposti a modifica genetica. IL exagamglogene autotemcel (exa-cel) così ottenuti sono stati reiniettati dopo chemioterapia mieloablativa. Le linee leucocitarie e piastriniche sono state ricostituite in tutti i casi (52 pazienti BT e 44 pazienti DRP). La tolleranza e gli effetti avversi erano paragonabili a quelli solitamente osservati durante i trapianti autologhi di HSPC.

Per essere valutabili per ciascuno dei due criteri principali, i pazienti dovevano essere seguiti per almeno 16 mesi. La significatività è stata testata rispetto all’ipotesi nulla: H0 = osservazione di una risposta del 50% con un rischio alfa del 5%.

91% dei pazienti B-pazienti talassemici liberati da trasfusioni di eritrociti (ET)

In totale, 52 pazienti BT, tutti dipendenti da trasfusioni di eritrociti (ET), hanno ricevuto il trapianto diexa-cel ; Il 9% (30/35 partecipanti valutabili) ha raggiunto l’obiettivo primario, ovvero Hb media ≥ 90 g/L senza ET per almeno 12 mesi (p

L’Hb totale media dei 52 pazienti era di 131 g/L e l’HbF media era di 119 g/L, essendo l’HbF presente nel 94% dei globuli rossi. Allo stesso tempo, il 64% delle cellule mononucleate del sangue presentava la modificazione genetica a 2 mesi dal trapianto e oltre il 75% delle cellule CD34+ del midollo osseo a 6 mesi. Questi risultati sono rimasti stabili una volta raggiunto il massimo.

Terapia di exa-cel previene le crisi vaso-occlusive in quasi tutti i pazienti con anemia falciforme

In totale sono stati trapiantati 44 pazienti con una forma grave di DRP. Tra i 30 partecipanti valutabili, il 97% (29/30) ha raggiunto l’obiettivo primario di libertà da crisi vaso-occlusive (VOC) per almeno 12 mesi (p

Nei 44 partecipanti con anemia falciforme, la media dell’Hb totale era di 125 g/L a 6 mesi e poi tra i valori di riferimento durante tutto il follow-up. L’HbF rappresentava dal 40 al 50% dell’Hb totale e il 93% dei globuli rossi la conteneva. Più del 70% delle cellule mononucleate del sangue sono state geneticamente modificate da 2 mesi; 86,1% delle cellule CD34+ nel midollo osseo da 6 mesi. È stato notato un miglioramento significativo nei marcatori biologici dell’emolisi intravascolare.

Una svolta importante per milioni di pazienti, compresi i bambini

Questi studi dimostrano che la neoespressione di HbF permette di eliminare definitivamente la dipendenza da trasfusioni e da CVO in quasi tutti i pazienti affetti rispettivamente da BT grave e DRP. In entrambi i casi la tolleranza è equivalente a quella di un classico trapianto autologo di CSPH e la qualità della vita è migliorata.

Il trattamento di exa-cel è stato approvato nel Regno Unito e negli Stati Uniti nell’inverno 2023-2024 per il trattamento di DRP e BT dipendente dalle trasfusioni.

Questo articolo è stato originariamente pubblicato su JIM.fr.

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