Nel sud del Brasile, la frequente presenza di una variante di un gene chiamato TP53 predispone ai tumori della corticosurrenale (TCS) nei bambini a bassa penetranza.
In un articolo pubblicato su La Lancetta Regionale della Sanitàgli scienziati stanno sviluppando un metodo per scoprire altre varianti genetiche che aumentano il rischio di TCS nei portatori di varianti TP53. Questi metodi potrebbero essere applicati per identificare i fattori di rischio in altri tipi di cancro.
Varianti dei geni patogeni TP53che svolge un ruolo molto importante come soppressore del tumore, sono comuni in molti tipi di cancro. Quando le persone ereditano alcune modifiche dannose a questo gene, soprattutto se la sua funzione è gravemente compromessa, possono sviluppare tumori multipli e ricorrenti in giovane età. Questa condizione è chiamata sindrome di Li-Fraumeni (LFS). Queste varianti sono rare perché riducono il successo riproduttivo. Tuttavia, alcune varianti influenzano solo parzialmente la funzione genetica TP53riducendo così il probabilità sviluppare a cancro nei loro vettori.
Una variante specifica di TP53 (p.R337H) è comune nella popolazione del sud e sud-est dal Brasile. I primi studi collegavano questa variante a un tipo specifico di cancro infantile, i tumori della corticosurrenale (TCS), che sono molto più comuni in questa regione geografica che nel resto del mondo. Anche altre ricerche hanno collegato questa variante alla LFS e a una condizione simile chiamata sindrome simile a Li-Fraumeni (LFL).
Nelle famiglie in cui sono presenti portatori di questa variante, osserviamo circa 5 volte più tumori rispetto ai non portatori. Nei bambini e negli adolescenti con questa variante, i tumori più comuni sono il TCS e un tipo specifico di cancro al cervello (carcinoma del plesso coroideo). Negli adulti, i portatori hanno una maggiore probabilità di sviluppare tumori al seno e allo stomaco.
Tuttavia, la probabilità di sviluppare il cancro nei portatori della variante TP53 p.R337H è molto più basso rispetto alle persone portatrici di varianti TP53 più severo. Inoltre, questa variante non pregiudica il salute riproduttivaperché la maggior parte dei portatori non sviluppa il cancro fino alla vecchiaia e rimane sana durante l’età riproduttiva.
Oltre allo screening neonatale per lo stato di portatore TP53 p.R337H, è fondamentale identificare i fattori genetici e ambientali che influenzano la penetranza del TCS nei portatori di questa variante patogeno. Ciò rappresenta un problema di sanità pubblica molto importante per circa 100 milioni di persone che vivono nel Brasile meridionale e sud-orientale e nei paesi vicini (Paraguay e forse Argentina).
In questo studio, realizzato nell’ambito della Rete Internazionale di Ricerca CNRS “Immunobiologia e immunopatologia dei tumori surrenalici pediatrici“(IIPACT), in collaborazione con l’Ospedale Pequeno Principe de Curitiba (Brasile), gli scienziati hanno cercato di identificare ulteriori fattori genetici che potrebbero aumentare il rischio di sviluppare TCS nei bambini portatori TP53 p.R337H analizzando il dati genomica di trii composti da un bambino portatore, un genitore portatore senza cancro e un genitore non portatore.
Analizzando i dati di sequenziamento del DNA dell’esoma genomica del sangue dei membri dei trii, utilizzando algoritmiapprendimento in modo approfondito, abbiamo riscontrato un significativo arricchimento di varianti non codificanti nei geni coinvolti nella via dell’AMP ciclico nei bambini con TCS portatori TP53 p.R337H. Una di queste varianti (rs2278986 nel gene SCARB1) è stato confermato essere significativamente arricchito in una coorte di vettori di validazione TP53 p.R337H con TCS rispetto agli operatori senza TCS.
Figura: Le varianti genetiche aumentano il rischio di sviluppare tumori della corticosurrenale nei bambini con la mutazione TP53 p.R337H.
UN. Ipotesi 1: Una variante protettiva (P) è presente nella linea germinale del genitore portatore della mutazione TP53 p.R337H ed assente nell’altro genitore. Il bambino affetto non è portatore della variante P.
B. Ipotesi 2: Una variante dannosa (D) è presente nella linea germinale del genitore che non porta TP53 p.R337H ed è assente nel genitore portatore. Il bambino è portatore di D. Ogni barra rappresenta il genoma aploide.
C. Termini di oncologia genetica differenzialmente arricchiti nel modello della variante protettiva (ipotesi 1: PVM) e nel modello della variante dannosa (ipotesi 2: DVM). Viene mostrata la scala di probabilità log10.
Questo studio ha quindi dimostrato che è possibile identificare varianti associate ad un aumento del rischio di sviluppare TCS attraverso l’analisi guidata dall’intelligenza artificiale dei dati di sequenziamento dell’esoma da un piccolo numero di trii. Se questi risultati fossero validati su scala più ampia, l’uso del profiling rs2278986 in un contesto clinico potrebbe diventare uno strumento utile per stratificare il rischio di sviluppare TCS nei portatori della variante patogenetica. TP53 p.R337H. Inoltre, i nostri metodi potrebbero essere applicati anche ad altri tumori pediatrici e adulti associati a varianti patogene della linea germinale negli oncogeni o nei geni soppressori del tumore.
Riferimenti:
Identificazione guidata dall’intelligenza artificiale delle varianti di rischio per i tumori della corticosurrenale in TP53 Bambini portatori di p.R337H: uno studio di associazione genetica.
The Lancet Regional Health – AmericheDOI: 10.1016/j.lana.2024.100863 (2024)
