La malattia di Alzheimer, che colpisce circa un milione di persone in Francia, è caratterizzata dall’accumulo di placche di proteine amiloidi nel cervello e di proteine tau nei neuroni stessi, che li rendono i principali bersagli terapeutici. Nella rivista Psichiatria molecolare del 14 giugno, un team francese descrive come, nei topi, sia stato possibile bloccare parzialmente questo meccanismo sfruttando una scoperta fatta nel 2012 da un team islandese.
Analizzando l’intero genoma di 1.795 islandesi, Thorlakur Jonsson (deCODE genetics, Reykjavik) e i suoi colleghi hanno identificato una mutazione presente in alcuni abitanti dell’isola, che aveva un effetto protettivo contro questa malattia neurodegenerativa, ma anche un normale declino neurocognitivo. Viene localizzata questa mutazione, chiamata “A673T”, riscontrata in meno dell’1% delle popolazioni scandinave su un gene che codifica per una proteina precursore dell’amiloide (APP).
La malattia di Alzheimer viene talvolta considerata secondo il modello delle malattie da prioni, dove una proteina con una conformazione anomala induce gradualmente questa stessa struttura tridimensionale e finisce per formare aggregati deleteri. Presso il Laboratorio di Malattie Neurodegenerative di Fontenay-aux-Roses (Hauts-de-Seine), Marc Dhenain (CNRS, CEA) sta lavorando su questa ipotesi dello “pseudo-prione”, con l’idea che alcune APP innescano questo meccanismo domino. “Alcuni ceppi, come quello di Osaka, sono molto tossicispiega il ricercatore. Abbiamo ipotizzato che, al contrario, altri, come il ceppo islandese, avrebbero un effetto protettivo. »
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L’ipotesi della cascata amiloide
Per dimostrarlo, lui e i suoi colleghi hanno iniettato un peptide, una piccola molecola derivata dall’APP, portatrice della famosa mutazione A673T, nell’ippocampo di topi transgenici progettati per imitare il morbo di Alzheimer. L’ippocampo è una piccola struttura cerebrale molto coinvolta nella memoria. «L’effetto sull’accumulo di amiloide è stato contrastante, ma abbiamo osservato una riduzione dell’infiammazione, dell’accumulo di proteina tau, danni alle connessioni tra neuroni – sinapsi – e deterioramento cognitivo»., elenca Marc Dhenain. La memoria, in particolare, era protetta. Secondo la pubblicazione, una singola iniezione ha prodotto tale effetto per quattro mesi. “ma lo vediamo ormai da nove mesi, il che è abbastanza sorprendente”.
Come trasferire questi risultati agli esseri umani? All’Università di Laval (Québec), Jacques Tremblay stava già lavorando a una terapia genica utilizzando forbici molecolari del tipo Crispr-Cas9 per introdurre in situ, nel genoma dei neuroni, la benefica mutazione islandese. “Questa importante nuova pubblicazione mi incoraggia a continuare su questa strada”nota, dicendo a se stesso “sorpreso” dalla durata dell’effetto benefico indotto da una singola iniezione di peptidi.
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