Il glioblastoma è il tumore cerebrale primario più comune e aggressivo – la sopravvivenza media dopo la diagnosi è inferiore a due anni – e i trattamenti attuali rimangono inefficaci. Negli ultimi anni, le immunoterapie hanno rilanciato la speranza per i pazienti, anche se con un successo relativamente modesto.
© Denis Migliorini – UNIGE/HUG
Un team dell’Università di Ginevra (UNIGE) e degli Ospedali universitari di Ginevra (HUG) è riuscito a identificare un marcatore specifico sulla superficie delle cellule tumorali e a generare cellule immunitarie che trasportano un anticorpo per distruggerle. Inoltre, queste cellule, chiamate “CAR-T”, sembrano in grado di colpire, nel tumore, le cellule malate che non ne sono portatrici antigene risparmiando le cellule sane. Questi i risultati, da leggere sul diario Ricerca sull’immunologia del cancrocostituiscono un primo passo verso lo sviluppo di sperimentazioni cliniche sull’uomo.
I glioblastomi hanno caratteristiche biologiche che li rendono particolarmente difficili da trattare. Capaci di indurre un microambiente che limita l’attacco del sistema immunitario, sfuggono ai trattamenti standard e si ripresentano rapidamente.
Denis Migliorini, ricercatore presso il Dipartimento di Medicina della Facoltà di Medicina e Chirurgia dell’UNIGE, titolare della Cattedra Fondazione ISREC in Immunologia dei tumori cerebrali, membro del Centro di ricerca oncoematologia traslazionale (CRTOH) e medico associato, capo dell’Unità di Neuro-oncologia dell’HUG, è specialista in “CAR-T cellule“, o cellule T del recettore dell’antigene chimerico.
Questa immunoterapia consiste nel prelevare linfociti T – cellule immunitarie – dalla persona malata, quindi modificarli geneticamente in laboratorio per fornire loro anticorpi in grado di rilevare elementi specifici delle cellule tumorali prima di reiniettarli in modo che possano attaccare il tumore in modo tempestivo. modo mirato.
«Da diversi anni cerchiamo di identificare i marcatori proteici espressi dalle cellule che compongono questi gliomi maligni», spiega Denis Migliorini. “Uno di questi marcatori, PTPRZ1, si è rivelato particolarmente importante: siamo riusciti a generare CAR-T cellule trasportano anticorpi diretti contro PTPRZ1. Questo è stato un primo passo verso un’efficace CAR-T contro questi tumori”.
mRNA per creare una cellula su misura
La maggior parte dei CAR-T cellule vengono generati utilizzando vettori virali, una tecnica che si è rivelata efficace in alcune malattie ma che è poco adatta cervello. “Persistono per molto tempo nei tumori delle cellule del sangue. Tuttavia, il cervello è un organo fragile persistenza può generare un rischio di tossicità“, spiega Darel Martinez Bedoya, studente post-dottorato nel laboratorio di Denis Migliorini e primo autore di questo lavoro. Gli scienziati hanno poi introdotto, nei linfociti T, l’RNA messaggero specifico dell’anticorpo desiderato. Il macchinario cellulare si incarica poi di produrre l’anticorpo desiderato. proteina giusta per produrre il recettore che verrà posizionato sulla superficie del linfocita e riconoscerà il bersaglio del tumore.
“Questa tecnica presenta numerosi vantaggi. Le CAR-T offrono una piattaforma flessibile: consentono molteplici adattamenti a seconda delle specificità e dell’evoluzione del tumore”, spiega Darel Martinez Bedoya.
Efficacia e sicurezza
Per verificare che le CAR-T attacchino solo le cellule tumorali, il team di Ginevra le ha prima testate in vitrosulle cellule sane e malate.
“Siamo rimasti piacevolmente sorpresi nel constatare che non solo le CAR-T non attaccavano le cellule sane, ma che erano anche capaci, per effetto di prossimità, di individuare e combattere le cellule malate non portatrici del marcatore PTPRZ1”, esulta Denis Migliorini. “In questo contesto, le CAR-T sono probabilmente in grado di secernere molecole proinfiammatorie che mediano l’eliminazione delle cellule tumorali, anche in assenza del marcatore originale”.
La seconda fase consisteva nel testare il trattamento in vivo con modelli murini di glioblastoma. La crescita del tumore è stata controllata, prolungando notevolmente la vita dei topi senza segni di tossicità. “Abbiamo somministrato la CAR-T direttamente nel tumore. Ciò ci consente di utilizzare meno cellule e riduce notevolmente il rischio di tossicità periferica.
Tutti i segnali sono verdi per prendere in considerazione ora una prima sperimentazione clinica sugli esseri umani”, concludono gli scienziati.
