Il Premio Nobel per la Chimica 2024 premia la previsione della struttura 3D delle proteine

Non appena si parla di sequenza in una molecola biologica, si pensa subito al DNA e ai suoi cugini, come l’RNA (oggetto del premio Nobel per la medicina assegnato lunedì), costituito da una successione di “mattoni” elementari, i nucleotidi contrassegnati dalle lettere (A, G, C…). Questi allineamenti sono organizzati in tre dimensioni secondo motivi, il più noto dei quali è la doppia elica del DNA.

Le proteine ​​sono un’altra classe di molecole costituite da una successione di composti, o residui, amminoacidi (e questa successione è codificata appunto in una sequenza di DNA), il cui nome fa riferimento ad un motivo chimico comune: un gruppo acido – COOH e un gruppo amminico – NH₂.

Ce ne sono una ventina, e costituiscono un bestiario molto più vario di quello dei nucleotidi: questi amminoacidi si distinguono per le loro dimensioni, le loro proprietà chimiche… E da questa diversità dei “lego”, deriva quella di ciò che possiamo costruire come proteine: enzimi, anticorpi, cheratina dei capelli, ormoni come l’insulina, fattori di trascrizione, per non parlare di una serie di farmaci.

Se dalla sequenza di un gene è “facile” ricavare quella degli aminoacidi, resta un passaggio cruciale: determinare la disposizione tridimensionale della catena proteica. Ed è qui che entrano in gioco i ricercatori pluripremiati, perché c’è ancora molta strada da fare.

La struttura 3D fa la funzione

Infatti, la sequenza lineare degli aminoacidi si ripiega secondo diversi gradi di complessità fino ad adottare la configurazione specifica per la funzione della proteina, la sua struttura 3D.

Per determinarlo, i ricercatori utilizzano da tempo la cristallografia. Partendo da proteine ​​cristallizzate (un processo lungo che non funziona con tutte le proteine), lo studio dei modelli di diffrazione dei raggi X che passano attraverso il campione ha portato alla delucidazione della struttura. Il primo fu annunciato alla fine degli anni ’60 da John Kendrew e Max Perutz dell’Università di Cambridge in Gran Bretagna. I metodi migliorarono e negli anni ’80 venivano pubblicate circa 5.000 nuove strutture all’anno. Va bene, ma sapendo che oggi abbiamo 200 milioni di sequenze di aminoacidi (sono raccolte nella Protein Data Bank, ad accesso libero), dovevamo trovare qualcos’altro.

Le Olimpiadi delle proteine

Destinatario della metà del premio, David Baker, dell’Università di Washington a Seattle, è stato uno dei primi a esplorare la strada dell’informatica, e alla fine degli anni Novanta ha ideato con il suo team Rosetta, il primo programma che ne prevedeva la struttura di una proteina dalla sua sequenza aminoacidica. L’algoritmo ha partecipato con lode nel 1998 al Valutazione critica della previsione della struttura (Casp), un concorso di previsione della struttura proteica organizzato dal 1994. Allora il biochimico ebbe l’idea di invertire il processo: offrire a Rosetta una struttura proteica e chiederle una sequenza amminoacidica plausibile attingendo da banche dati. Nacque il “design proteico” e Top7, senza equivalenti in natura, fu la prima molecola così prodotta.

Da allora, grazie a Rosetta, nel 2017 è stata realizzata una proteina rivelatrice del fentanil (un oppioide), nel 2022 un rotore molecolare e nel 2024 una struttura proteica che cambia forma a seconda dei parametri esterni…

Torniamo a Casp. Nel corso della quattordicesima edizione, nel novembre 2020, un concorrente si è imposto sulla concorrenza: il programma AlphaFold2, sviluppato da DeepMind, la branca di Google dedicata all’intelligenza artificiale. Una prima versione, Alphafold, aveva già vinto il Casp 13 nel 2018, ma il suo successore lo supera ampiamente. Dobbiamo questa impresa a John Jumper e Demis Hassabis, entrambi ricercatori del DeepMind di Londra, ed è per questo che condividono l’altra metà del Premio Nobel per la Chimica 2024. La loro idea fondatrice? L’uso dell’intelligenza artificiale è sicuramente al centro di numerosi lavori premiati dal comitato del Nobel, e in particolare di quelli che ne hanno permesso l’avvento, come John Hopfield e Geoffrey Hinton, pionieri delle reti neurali.

Largo ai trasformatori

Partendo da una sequenza di amminoacidi, AlphaFold2 ricerca innanzitutto nei database sequenze simili (ma non identiche!), ad esempio in altre specie. Il programma poi li confronta e rintraccia gli amminoacidi che, anche se distanti nella sequenza primaria, sono vicini nella struttura 3D. Pertanto, viene stabilita una mappa delle distanze stimate tra ciascuna coppia di amminoacidi. Infine, attraverso un processo iterativo effettuato da una rete neurale, la mappa viene affinata e viene proposta una possibile struttura della proteina.

La rete neurale utilizzata è unica in quanto è un “trasformatore”: la sua architettura è stata appositamente progettata per identificare modelli comuni, ad esempio quando si tratta di rilevare sequenze frequenti di parole nel linguaggio.

Così equipaggiato, AlphaFold2 è riuscito a superare una delle più grandi strutture proteiche conosciute, quella di un poro nucleare, all’interfaccia tra l’interno del nucleo cellulare e il citoplasma.

Le prestazioni dei trasformatori sono così impressionanti che David Baker ne ha incorporato uno nel suo programma e Rosetta è diventata TrRosetta all’inizio degli anni ’20.

Per sapere come funziona una proteina – e poter immaginare possibili farmaci che la inibiscono – devi sapere che aspetto ha! Grazie a David Baker, Demis Hassabis e John Jumper, è diventato facile!