Diversi trattamenti insufficientemente efficaci
Come riferiscono gli autori, a questa donna è stata diagnosticata una miastenia grave generalizzata anti-AChR-positiva nel 2012. Tra novembre 2021 e maggio 2023, ha sviluppato problemi di deglutizione e respirazione, ha avuto bisogno di ausili per la deambulazione e ha sofferto diversi attacchi di miastenia grave. I trattamenti precedenti, tra cui la timectomia (aprile 2022), gli inibitori dell’acetilcolinesterasi (avviati nel 2012) e gli anticorpi che riducono le cellule B (rituximab, somministrati nell’aprile e nell’ottobre 2021) non hanno stabilizzato la progressione della malattia. Il paziente ha ricevuto anche un inibitore del proteasoma (bortezomib, somministrato a maggio e novembre 2022), immunosoppressori (micofenolato mofetile, somministrato per 21 mesi) e immunoglobuline (iniziato a ottobre 2021). Secondo gli autori, anche questi trattamenti non sono stati sufficientemente efficaci. Più recentemente, tra marzo e maggio 2023, la malattia è progredita nonostante il trattamento con glucocorticoidi, micofenolato mofetile e bortezomib.
Gli autori riferiscono che, a causa della natura refrattaria della malattia e del successo del trattamento con cellule CAR-T anti-CD19 nelle malattie reumatiche autoimmuni, hanno deciso di trattare il paziente con questo tipo di cellule. I linfociti B CD19 circolanti, i cui livelli, secondo gli autori, erano già stati ridotti dai trattamenti precedenti, sono stati eliminati al giorno 8 (nessun recupero al giorno 62). I titoli anticorpali anti-RAch sarebbero diminuiti del 70% tra il giorno 0 e il giorno 62 (da 2.434 nmol/ml a 718 nmol/ml). I titoli IgG sarebbero rimasti costanti. Coerentemente con i risultati sierologici, la forza muscolare è aumentata entro due mesi dal trattamento. Il paziente era anche in grado di camminare senza deambulatore.
Non si sono verificati eventi avversi correlati alla terapia con cellule CAR-T, come la sindrome da rilascio di citochine e la sindrome da neurotossicità associata alle cellule effettrici immunitarie. Tuttavia, la donna aveva sviluppato una transaminite di grado 1) che si era autolimitata e si era attenuata, ma non richiedeva trattamento.
Il trattamento delle cellule CAR-T è uno dei tanti progressi attuali
Secondo Deutsche Gesellschaft für Neurologia (Società tedesca di neurologia), il trattamento dei pazienti affetti da miastenia grave (MG) ha visto alcuni progressi negli ultimi anni. Recentemente sono stati pubblicati due studi di fase 3 che valutano nuovi farmaci, un inibitore del complemento e un inibitore del recettore FcRn.
Dal 2022 è disponibile l’anticorpo monoclonale umanizzato efgartigimod, un inibitore del recettore Fc neonatale (FcRn). Questo è il primo principio attivo disponibile in questa classe di agenti (modulatori FcRn). In vivo, FcRn ha diverse funzioni nel trasporto e nel riciclaggio delle IgG. Pertanto, il legame dell’FcRn agli anticorpi IgG ne impedisce la degradazione. Il blocco farmacologico dell’FcRn impedisce alle IgG di legarsi all’FcRn, consentendo all’organismo di eliminare gli autoanticorpi IgG più rapidamente.
Un nuovo modulatore FcRn
Rozanolixizumab è un nuovo modulatore o inibitore specifico del FcRn, la cui sicurezza ed efficacia nella MG generalizzata (oltre al trattamento di base con inibitori della colinesterasi e immunosoppressori) sono state valutate nello studio MycarinG. In totale, 200 persone affette (≥ 18 anni) con un punteggio MG-ADL (“ Miastenia Gravis Attività della vita quotidiana ) di ≥ 3 così come un punteggio quantitativo di Miastenia Gravis di ≥ 11 sono stati inclusi nello studio. A differenza di efgartigimod, lo studio ha incluso non solo persone con anticorpi anti-AChR, ma anche persone con autoanticorpi anti-MuSK. I partecipanti hanno ricevuto infusioni sottocutanee di rozanolixizumab una volta alla settimana per sei settimane, alla dose di 7 mg/kg (n = 66), 10 mg/kg (n = 67) o placebo (n = 67). L’endpoint primario era la riduzione del punteggio MG-ADL fino al giorno 43. Il miglioramento è stato significativamente maggiore in entrambi i gruppi rozanolixizumab rispetto al placebo: sotto 7 mg/kg, la variazione media è stata -3,37 e sotto 10 mg/kg – 3,4 (rispetto al placebo -0,78; p
Eventi avversi gravi correlati al trattamento (TEAE) si sono verificati nell’8% dei pazienti nel gruppo rozanolixizumab 7 mg/kg, nel 10% dei pazienti trattati con 10 mg/kg e nel 9% dei pazienti trattati con placebo. Secondo gli autori non ci sono stati decessi. Il DGN (Deutsche Gesellschaft für Neurologia), indica quindi che lo studio MycarinG ha quindi confermato l’efficacia dell’inibizione di FcRn nella MG generalizzata, non solo nelle persone AChR-positive ma anche nelle persone con autoanticorpi anti-MuSK (anche se questi ultimi erano molto meno numerosi).
Un nuovo inibitore del C5 del complemento
Gli anticorpi che inibiscono il sistema del complemento costituiscono il secondo nuovo gruppo di principi attivi disponibili in termini terapeutici. Mentre l’anticorpo monoclonale eculizumab è stato autorizzato diversi anni fa per la riduzione dell’ frattura terapeutica », ravulizumab, un altro inibitore del C5 del complemento, è stato autorizzato più ampiamente nel 2022 nella miastenia grave generalizzata.
Zilucoplan non è un anticorpo monoclonale ma un peptide macrociclico autosomministrato una volta al giorno per via sottocutanea. Nello studio RAISE, zilucoplan è stato valutato in 174 soggetti affetti (di età compresa tra 18 e 74 anni, AChR-AK positivo). I partecipanti avevano un punteggio MG-ADL ≥ 6 e un punteggio quantitativo di miastenia grave ≥ 12. Hanno ricevuto per 12 settimane per via sottocutanea una volta al giorno (tramite autoiniezione) o zilucoplan alla dose di 0,3 mg/kg (n = 86 ) o un placebo (n = 88). Con zilucoplan, il punteggio MG-ADL è diminuito di -4,39 rispetto a -2,30 con placebo (differenza significativa, p = 0,0004). TEAE gravi e infezioni gravi si sono verificati approssimativamente con la stessa frequenza in entrambi i gruppi. È stato registrato un decesso in ciascun gruppo, ma entrambi i casi non erano correlati al farmaco in studio. Le cause sono state l’infezione da Covid-19 (nel gruppo verum) e l’emorragia cerebrale (nel gruppo placebo).
“ I due nuovi agenti potrebbero espandere in futuro l’armamentario terapeutico per la MG, permettendoci di trattare i pazienti in modo ancora più individuale e coerente. », commenta il professor Heinz Wiendl (Münster). Con zilucoplan avremmo un terzo inibitore del complemento per il trattamento complementare della MG generalizzata. La sostanza non viene somministrata sotto forma di infusione endovenosa sotto controllo medico (ogni due settimane per eculizumab o ogni otto settimane per ravulizumab), ma iniettata quotidianamente dalle persone colpite per via sottocutanea. “ Per molte persone, ad esempio per chi lavora, questo potrebbe essere più pratico nella quotidianità “, ha spiegato il professor Wiendl.
Questo articolo è stato tradotto da Univadis.de utilizzando diversi strumenti editoriali, inclusa l’intelligenza artificiale. Il contenuto è stato visionato dalla redazione prima della pubblicazione.
