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Negli ultimi decenni la terapia genica si è affermata come un pilastro essenziale nel trattamento di numerose malattie genetiche ereditarie e di alcuni tumori. Tuttavia, la complessità legata alla dimensione dei geni difettosi in alcune patologie ne ha ostacolato a lungo l’applicazione, in particolare nelle distrofie muscolari. I metodi attuali non possono fornire materiale genetico sufficiente per trattare efficacemente queste malattie. Tuttavia, un team di ricercatori britannici ha proposto un approccio innovativo per risolvere questo problema, aprendo così nuove strade per lo sviluppo di terapie geniche mirate contro questo tipo di disturbo muscolare degenerativo.
La terapia genica mira a introdurre materiale genetico, sia DNA che RNA, nelle cellule per curare una malattia. Questo materiale viene trasportato da un vettore che lo rilascia poi nel nucleo della cellula per essere “riparato”. Nel contesto delle malattie neuromuscolari, il vettore d’elezione è spesso il virus adeno-associato (AAV). Vari ceppi di AAV vengono utilizzati per colpire organi specifici. Per i muscoli, AAV8 e AAV9 sono predominanti.
Tuttavia, nelle distrofie muscolari, questi vettori devono affrontare una limitazione significativa: la loro incapacità di trasportare il gene completo della distrofina. Tuttavia, una collaborazione di successo tra l’Università di Rochester, CANbridge Pharmaceuticals e Scriptr Global Inc., ha portato a una soluzione ingegnosa per trasportare in modo efficiente questi grandi geni.
« La terapia genica è un potente strumento per fornire una copia sana del gene alle cellule di un paziente per correggere le malattie genetiche. Tuttavia, i vettori attuali sono piccoli, il che ne limita l’uso alle malattie causate da mutazioni in geni di dimensioni ridotte. ha affermato Douglas M. Anderson, autore principale dello studio e professore presso la Scuola di Medicina e Odontoiatria dell’Università di Rochester, in una nota. Di fronte a questo vincolo, i ricercatori hanno sviluppato una tecnologia innovativa che hanno chiamato Stitch RNA, o più semplicemente StitchR.
Il concetto di StitchR si basa sulla consegna di carichi genetici più grandi utilizzando due AAV indipendenti. In pratica, StitchR trasporta separatamente le due metà di un gene. Una volta nel nucleo della cellula, questi segmenti di DNA generano ciascuno degli RNA messaggeri (mRNA) che si uniscono con grande precisione utilizzando i ribozimi, ripristinando così l’espressione della proteina mancante o inattiva. “ Invece di trasmettere l’intero gene in un unico vettore, cosa impossibile, abbiamo sviluppato un efficiente sistema a doppio vettore in cui le due metà di un gene vengono trasmesse separatamente ma si uniscono per ricostituire il grande mRNA nei tessuti colpiti. », precisa Anderson.
Una tecnologia promettente ed efficace
Secondo i ricercatori, la genesi di StitchR è nata da un’osservazione casuale. Negli esperimenti di laboratorio, hanno scoperto che due distinti mRNA, tagliati dai ribozimi, potevano assemblarsi con grande precisione, comportandosi come le loro controparti naturali e traducendosi in una grande proteina. Hanno inoltre osservato che questi ribozimi, tagliando l’RNA, lasciano estremità facilmente riconoscibili dal sistema di riparazione naturale della cellula.
« Proprio come gli enzimi CRISPR vengono utilizzati per tagliare il DNA, sono solo delle forbici; Questi sono gli enzimi riparatori naturali della cellula che incollano di nuovo insieme il DNA “, dice Anderson. E aggiunge: “ I ribozimi agiscono come forbici e i percorsi naturali di riparazione della cellula collegano insieme i due RNA. È notevole che due mRNA distinti possano unirsi e che questo processo sia così efficiente ».
In seguito a questa scoperta, il team ha ottimizzato il processo, aumentandone l’efficienza di oltre 900 volte rispetto alle prove iniziali, anche se queste informazioni devono essere verificate per garantire l’accuratezza contestuale. Nel 2021, CANbridge ha firmato un accordo di collaborazione con Scriptr Global Inc per sviluppare terapie geniche basate sulla tecnologia StitchR. Queste terapie mirano in particolare alla cardiomiopatia dilatativa legata al cromosoma X (DCM), alle distrofinopatie (malattie muscolari genetiche legate al cromosoma X) e alla distrofia muscolare di Becker.
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In questo recente studio, il team si è concentrato sulla miopatia di Duchenne (o distrofia muscolare di Duchenne). Pubblicato sulla rivista Scienzai risultati mostrano che StitchR ha permesso di ricostituire le proteine Disferlina e Distrofina, codificate da doppi vettori AAV, attivati da StitchR nel cuore e nei muscoli di modelli murini.
I ricercatori hanno così scoperto che la proteina Distrofina era funzionale, portando ad un notevole miglioramento della salute muscolare dei topi testati. “ StitchR è pronto per l’uso. I requisiti di sequenza per StitchR sono minimi e abbiamo testato questa tecnica con molti geni e sequenze diversi », conclude Anderson.
