La fibrosi cistica (FC) è una malattia genetica pericolosa per la vita che colpisce più sistemi di organi, e la disfunzione pancreatica rappresenta una complicanza critica e spesso trascurata. Uno studio innovativo pubblicato su eGastroenterology presenta i conigli giovani affetti da fibrosi cistica come un modello nuovo e accessibile per studiare la patologia endocrina pancreatica correlata alla fibrosi cistica. Questo modello offre un’opportunità senza precedenti per approfondire la nostra comprensione del diabete correlato alla fibrosi cistica (CFRD), una malattia che colpisce fino al 50% degli adulti affetti da fibrosi cistica.
La fibrosi cistica è causata da mutazioni nel gene del regolatore della conduttanza transmembrana (CFTR), che portano al trasporto anormale di cloruro e sodio attraverso le cellule epiteliali. Sebbene i progressi come Trikafta® abbiano migliorato significativamente gli esiti polmonari, le complicanze pancreatiche, in particolare la disfunzione endocrina, continuano a mettere a dura prova la qualità della vita dei pazienti. Il presente studio, condotto dal dottor Jie Xu e colleghi, esplora lo sviluppo spontaneo di lesioni pancreatiche e anomalie del metabolismo del glucosio nei conigli CF, fornendo nuove informazioni sulla fisiopatologia della malattia.
Il team ha sviluppato il modello di coniglio CF utilizzando la tecnologia di editing genetico CRISPR/Cas9. I conigli affetti da fibrosi cistica hanno mostrato alterazioni pancreatiche caratteristiche, tra cui fibrosi, degenerazione vacuolare e metaplasia delle cellule epiteliali secernenti muco. La dimensione delle isole pancreatiche produttrici di insulina in questi animali era significativamente più piccola rispetto ai controlli selvatici, in correlazione con livelli di insulina circolante più bassi e un metabolismo del glucosio compromesso.
I nostri risultati suggeriscono che i conigli affetti da FC riproducono aspetti chiave della malattia pancreatica FC. Ciò li posiziona come un modello prezioso per la ricerca traslazionale sul CFRD e sulle condizioni associate. »
Sig. Jie Xu, autore corrispondente e ricercatore presso la Scuola di Medicina dell’Università del Michigan
Una scoperta chiave dello studio è stata l’identificazione di uno stadio di tolleranza al glucosio indeterminato (INDET) nei conigli giovani affetti da fibrosi cistica, un precursore della CFRD osservato nei pazienti umani. Questa fase comprendeva un ritardo nella clearance del glucosio e una ridotta secrezione di insulina, parallelamente ai primi segni di progressione del diabete negli esseri umani. È interessante notare che i conigli CF erano più inclini a fenotipi simili a INDET, riflettendo le differenze basate sul sesso osservate nella prevalenza della CFRD negli esseri umani.
Le implicazioni di questo lavoro si estendono ben oltre la ricerca di base. I conigli affetti da fibrosi cistica forniscono un’alternativa ai modelli animali di grandi dimensioni esistenti, come maiali e furetti, che sono costosi e/o richiedono cure specializzate. Al contrario, i conigli sono economici, più facili da maneggiare e ampiamente utilizzati in laboratorio, rendendoli accessibili a una gamma più ampia di ricercatori.
“Poiché la comunità della fibrosi cistica si concentra sulle complicazioni metaboliche e legate all’età, il nostro modello di coniglio diventa sempre più rilevante”, ha spiegato il dottor Xu. “Poiché l’aspettativa di vita migliora con i modulatori CFTR, comprendere e mitigare la CFRD sarà fondamentale per migliorare la qualità della vita dei pazienti”. »
Lo studio evidenzia anche l’importanza più ampia della patologia pancreatica legata alla fibrosi cistica. Mentre la disfunzione esocrina e l’insufficienza pancreatica sono ben documentate nella fibrosi cistica, la disfunzione endocrina, manifestata dalla CFRD, presenta sfide uniche. Il CFRD combina le caratteristiche del diabete di tipo 1 e di tipo 2, con il deficit di insulina e la resistenza che contribuiscono alla sua progressione. I trattamenti attuali si concentrano principalmente sulla gestione dei sintomi, evidenziando l’urgente necessità di strategie terapeutiche innovative.
Rendendo il coniglio un modello praticabile per la ricerca CFRD, gli autori mirano a facilitare lo sviluppo di interventi mirati. Le terapie in fase iniziale, come quelle rivolte alla fase INDET, potrebbero ritardare o prevenire significativamente l’insorgenza del diabete conclamato nei pazienti affetti da fibrosi cistica. Inoltre, questo modello consente la valutazione di trattamenti emergenti, compresi quelli progettati per modulare l’infiammazione pancreatica, la fibrosi e la produzione di insulina.
Il finanziamento per lo studio da parte del National Institutes of Health (sovvenzione DK134361) evidenzia la sua importanza nel colmare le lacune critiche nella ricerca sulla fibrosi cistica. Le direzioni future includono l’esplorazione della progressione a lungo termine della malattia pancreatica nei conigli CF e la valutazione dell’impatto dei modulatori CFTR come Trikafta® sugli esiti endocrini.
In conclusione, questo lavoro rappresenta un progresso significativo nella ricerca sulla fibrosi cistica. Sfruttando i vantaggi unici del modello del coniglio CF, gli scienziati possono comprendere meglio la complessa interazione tra la disfunzione del CFTR e la malattia pancreatica. Questa conoscenza promette di migliorare i risultati per migliaia di pazienti affetti da fibrosi cistica e dalle sue complicanze.
