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Aficamten mostra un’efficacia spettacolare nell’HCM ostruttivo.
Messaggi chiave
- Aficamten è un inibitore allosterico selettivo della miosina cardiaca, con proprietà farmacologiche significativamente diverse da quelle di mavacamten.
- Lo studio SEQUOIA-HCM è il primo studio di fase 3 a testarlo nella cardiomiopatia ipertrofica sintomatica ostruttiva nonostante il trattamento con beta-bloccanti o bloccanti dei canali del calcio.
- Migliora significativamente il VO2max e i sintomi
- Riduce in modo molto significativo il gradiente intra-LV e il livello di NT-proBNP.
- Il suo profilo di sicurezza è simile a quello del placebo
introduzione
L’HCM ostruttiva è una malattia sarcomerica genetica caratterizzata da ispessimento della parete del ventricolo sinistro e ipercontrattilità che porta all’ostruzione in circa il 70% dei casi. Questa ostruzione è più spesso a livello della camera di efflusso del ventricolo sinistro ed è la principale causa di dispnea e di intolleranza allo sforzo e peggiora la prognosi.(1)
Le attuali terapie mediche (beta-bloccanti, calcio-antagonisti, disopiramide) o la riduzione del setto sono spesso non completamente efficaci e hanno effetti avversi che possono limitarne l’uso.
Gli inibitori diretti della miosina con mavacamten sono offerti dal 2023 come seconda linea nell’algoritmo terapeutico, oltre ai beta-bloccanti o ai calcio-antagonisti.
Aficamten è un nuovo inibitore reversibile della miosina cardiaca con proprietà farmacologiche significativamente diverse da mavacamten (emivita più breve, rapporto dose-risposta, minori interazioni farmacologiche).(2)
Lo studio SEQUOIA-HCM è stato condotto per valutare l’efficacia e la sicurezza di aficamten in pazienti con HCM sintomatica ostruttiva nonostante il trattamento con beta-bloccanti e/o calcio-antagonisti.
Metodologia e risultati
Si tratta di uno studio multicentrico randomizzato controllato contro placebo condotto in doppio cieco in 14 paesi (compresi 7 centri francesi) che include pazienti di età compresa tra 15 e 85 anni con: HCM (parete LV ≥15 mm senza altra causa di LVH), ostruttiva (>30 mmHg a riposo e >50 mmHg dopo Valsalva), senza disfunzione ventricolare sinistra (LVEF≥60%), sintomatica (NYHA 2 o 3) e con limitazione all’esercizio (VO2 max
Dopo l’inclusione, i pazienti sono stati randomizzati 1:1 a ricevere Aficamten o placebo, con stratificazione basata sull’uso di beta-bloccanti e sul metodo del test da sforzo.
Aficamten o placebo sono stati somministrati una volta al giorno per 24 settimane.
La dose iniziale di aficamten era di 5 mg, con la possibilità (a W2, W4, W6) di aumentare la dose di 5 mg, fino a una dose massima di 20 mg.
I pazienti sono stati seguiti durante il periodo di trattamento di 24 settimane e un periodo di washout di 4 settimane alla fine dello studio.
L’outcome primario era il picco VO2. Gli endpoint secondari includevano i punteggi KCCQ-CSS e NYHA, il gradiente intra-LV, la percentuale di pazienti con un gradiente
In totale, 282 pazienti (età media 59 anni, 59% uomini, 61% trattati con beta-bloccanti e 27% con bloccanti dei canali del calcio) sono stati randomizzati. Più del 75% erano allo stadio 2 NYHA con un livello medio di NT-proBNP compreso tra 700 e 800 pg/ml. La LVEF era vicina al 75% con un gradiente intra-LV di 55 mmHg a riposo e 83 mmHg dopo Valsalva. Al termine della fase di titolazione il 3,6%, 12,9%, 35,0% e 48,6% dei pazienti assegnati al gruppo aficamten hanno ricevuto rispettivamente una dose di 5 mg, 10 mg, 15 mg e 20 mg/die.
Dopo 24 settimane di trattamento, il test da sforzo ha mostrato un aumento del VO2 max di 1,8 ml/kg/min per il gruppo Aficamten rispetto a 0,0 ml/kg/min per il gruppo placebo (pFigura 1).
Gli endpoint secondari erano tutti significativamente migliorati, siano essi clinici (KCCQ-CCS, NYHA), biologici (NT-proBNP) e soprattutto ecografici con una notevole riduzione del gradiente intra-LV dopo Valsalva (-48 mmHg vs. +1, 8 mmHg) , il 49% dei pazienti trattati con aficamten ha un gradiente
Gli effetti del trattamento con aficamten erano gli stessi indipendentemente dal fatto che i pazienti fossero trattati o meno anche con beta-bloccanti.
Va notato che dopo un periodo di washout di 4 settimane non vi era più alcuna differenza significativa tra i 2 gruppi su tutti i criteri di giudizio.
Per quanto riguarda il profilo di sicurezza, è risultato simile tra i due gruppi con differenze non significative nell’incidenza degli eventi avversi (eventi avversi gravi si sono verificati nel 5,6% dei pazienti trattati con Aficamten e nel 9,3% dei pazienti trattati con placebo). Una riduzione della LVEF
Figura 1 : miglioramento significativo dell’endpoint primario (VO2 max) con Aficamten
Figura 2: evoluzione dei criteri clinico-ecografia secondari prima e dopo il wash out
Conclusione
Questo studio rafforza i risultati sull’efficacia e sulla sicurezza dell’antimiosina nel trattamento dell’HCM sintomatico ostruttivo e rafforza il loro posto nell’algoritmo terapeutico.
Questi risultati spettacolari dovrebbero tuttavia essere integrati da studi a lungo termine e da criteri di morbilità e mortalità, sia per aficamtem che per mavacamtem.
Inoltre, aficamten viene attualmente confrontato direttamente con il beta-bloccante (studio MAPPLE-HCM) e con l’HCM non ostruttivo (studio ACACIA).
Riferimenti :
1. Maron MS, Olivotto I, Betocchi S, et al. Effetto dell’ostruzione del tratto di efflusso del ventricolo sinistro sull’esito clinico nella cardiomiopatia ipertrofica. N Engl J Med 2003;348:295-303.
2. Sharpe AN, Oldach MS, Rivas VN, et al. Effetti di aficamten sulla contrattilità cardiaca in un modello traslazionale felino di cardiomiopatia ipertrofica. Sci Rep 2023;13:32-32.
3. Mavacamten per il trattamento della cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva sintomatica (EXPLORER-HCM): uno studio di fase 3 randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo
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