Un nuovo studio rivela che nella malattia di Alzheimer, un frammento della proteina precursore dell’amiloide (APP-CTF) interrompe i processi cellulari chiave, causando potenzialmente la morte precoce dei neuroni. Questa scoperta suggerisce che i trattamenti per l’AD dovrebbero concentrarsi sulla prevenzione dell’accumulo di APP-CTF.
Gli APP-CTF interferiscono con la comunicazione tra organelli, interrompendo l’equilibrio cellulare.
Alzheimer La malattia di Alzheimer (AD) continua ad essere una malattia neurodegenerativa importante e diffusa, che colpisce milioni di persone in tutto il mondo. In uno studio recentemente pubblicato su Cellula di svilupporicercatori del laboratorio di Wim Annaert (VIB-KU Leuven) hanno identificato un nuovo meccanismo potenzialmente legato alle prime fasi dell’AD.
Hanno dimostrato che un frammento della proteina precursore dell’amiloide (APP), chiamato APP-CTF, interrompe la comunicazione tra i compartimenti cellulari cruciali per l’immagazzinamento del calcio e lo smaltimento dei rifiuti, il che potrebbe essere un evento precoce che precede la morte delle cellule neuronali. Questi risultati, con potenziali implicazioni per lo sviluppo di nuovi trattamenti per l’AD, suggeriscono che la prevenzione dell’accumulo di APP-CTF dovrebbe essere presa in considerazione per sviluppare trattamenti più efficaci.
La malattia di Alzheimer è caratterizzata da una progressiva perdita delle funzioni cognitive, problemi di memoria e cambiamenti comportamentali. Una delle caratteristiche osservate nel cervello delle persone con malattia di Alzheimer è la formazione di placche amiloidi – grumi di peptidi β-amiloide (Aβ), che sono prodotti degradati della proteina precursore dell’amiloide (APP). Questi frammenti di Aβ si accumulano nei neuroni nelle prime fasi della malattia, anche prima che si osservi il declino cognitivo.
I frammenti APP-C-terminali (APP-CTF) si accumulano tra il reticolo endoplasmatico e i lisosomi. Credito: VIB
Una nuova ricerca, tuttavia, suggerisce che gli eventi potrebbero verificarsi anche prima nel cervello dell’AD, prima che si formino le placche, e che la proteina APP abbia un ruolo in queste fasi iniziali. Il meccanismo alla base di ciò è rimasto fino ad ora un mistero.
Nel suo ultimo studio, il laboratorio di Wim Annaert presso il VIB-KU Leuven Center for Brain & Disease Research ha identificato un meccanismo che spiega come l’APP possa contribuire a queste prime fasi dell’AD. Questa scoperta potrebbe portare a una nuova direzione nella ricerca sull’AD e negli approcci terapeutici.
Interrompere la comunicazione cellulare
L’APP si trova nelle membrane cellulari delle cellule cerebrali. Il cervello produce costantemente nuove molecole APP mentre scompone ed elimina quelle vecchie. Questo processo coinvolge le forbici enzimatiche, con la gamma-secretasi che è l’ultima a generare i peptidi Aβ ben noti e ben studiati nell’AD.
Per molto tempo si è pensato che il blocco della gamma-secretasi fosse il passo logico per prevenire la produzione di frammenti Aβ tossici. Tuttavia, ciò porta all’accumulo del loro precursore, frammenti APP-C-Terminal o APP-CTF. Tuttavia, i ricercatori hanno scoperto che questi frammenti sono tossici anche per i neuroni. Sembra che si accumulino tra il reticolo endoplasmatico (ER), il compartimento cruciale per la sintesi dei lipidi e l’immagazzinamento del calcio, e i lisosomi, i cosiddetti “bidoni della spazzatura” dei neuroni, che svolgono un ruolo essenziale nella scomposizione dei rifiuti della cellula.
“In tal modo, gli APP-CTF interrompono il delicato equilibrio del calcio all’interno dei lisosomi”, spiega la dott.ssa Marine Bretou, prima autrice dello studio. “Questa interruzione innesca una cascata di eventi. L’ER non può più riempire in modo efficiente i lisosomi di calcio, portando ad un accumulo di colesterolo e ad una ridotta capacità di scomporre i rifiuti cellulari. Ciò porta al collasso dell’intero sistema endolisosomiale, un percorso cruciale per il mantenimento dei neuroni sani.
Il nuovo studio supporta inoltre che gli APP-CTF derivanti dalla soppressione della gamma-secretasi possono effettivamente essere la causa della disfunzione endolisosomiale, come osservato nelle primissime fasi dell’AD.
Un cambio di paradigma nella comprensione delle prime fasi della patogenesi dell’AD
Questa ricerca fa avanzare significativamente la nostra comprensione delle potenziali cause della malattia nelle prime fasi dell’AD. Un risultato notevole di questo studio è che questi stadi iniziali potrebbero essere causati da un altro frammento della stessa molecola APP piuttosto che da Aβ. Ciò ha implicazioni significative per gli attuali approcci terapeutici che mirano a eliminare le placche amiloidi dal cervello dell’AD, poiché tendono a ignorare gli effetti tossici di altri frammenti. Altri tentativi si concentrano sulle proteine tau o sulla neuroinfiammazione, che sono altri segni distintivi della progressione dell’AD che prendono di mira eventi successivi. Tuttavia, un intervento precoce è probabilmente la chiave per fermare o addirittura prevenire l’AD.
“Il fallimento degli studi clinici che utilizzano gli inibitori della gamma-secretasi può essere spiegato dal fatto che ci siamo concentrati su un unico colpevole e su uno stadio troppo avanzato della malattia”, spiega il professor Wim Annaert, autore principale dello studio. “I risultati della nostra ricerca suggeriscono che i modulatori della gamma-secretasi, che possono aiutare a promuovere l’eliminazione degli APP-CTF tossici senza bloccare completamente l’enzima, potrebbero essere un obiettivo più rilevante per l’intervento precoce nell’AD. La chiave potrebbe essere trovare il giusto equilibrio tra l’eliminazione dell’APP-CTF e la prevenzione della placca.
Guardando al futuro, gli scienziati stanno unendo le forze con i colleghi per sviluppare questi modulatori sulla base di queste nuove conoscenze e continueranno a esplorare l’omeostasi cellulare nelle prime fasi dell’AD.
La ricerca è stata finanziata dalla Fondazione Alzheimer Research – Stichting Alzheimer Onderzoek (STOPALZHEIMER.BE), dall’Associazione Alzheimer e dal programma FWO.
