Gliomi cerebrali recidivanti: uno studio finanziato dal PHRC-K apre la strada a nuovi trattamenti immunoterapici

Quali sono le caratteristiche dei gliomi ad alto grado con mutazione IDH recidivante?

I tumori del sistema nervoso centrale (SNC) sono rari: circa 2.000 nuovi casi all’anno in Francia; i gliomi, che si sviluppano dalle cellule gliali, costituiscono la maggioranza. All’interno di questi gliomi si possono distinguere due grandi gruppi a seconda dello stato mutazionale della proteina IDH, coinvolta nel metabolismo cellulare.

I gliomi “IDH mutanti”, oggetto del nostro studio, vengono spesso diagnosticati in pazienti di età compresa tra 25 e 50 anni. Questi tumori hanno una prognosi migliore e rispondono meglio ai trattamenti iniziali, generalmente un intervento chirurgico seguito da radiochemioterapia. Tuttavia, questi pazienti presentano sintomi gravi e conseguenze significative: crisi epilettiche, disabilità motoria, perdita della vista, disturbi del linguaggio o della cognizione, che sono spesso irreversibili a causa della localizzazione del tumore e dell’edema che lo circonda. I trattamenti consentono, nella migliore delle ipotesi, di stabilizzare questi segni.

La remissione dopo il trattamento può durare diversi anni, ma i pazienti finiscono sempre per avere una ricaduta. In caso di ricaduta non esiste un trattamento standard: quando la chirurgia o una nuova irradiazione non sono più possibili, le opzioni terapeutiche sono limitate. Ricorriamo quindi alla sperimentazione clinica. In questo contesto, abbiamo progettato e realizzato REVOLUMAB, uno studio destinato a pazienti con glioma di grado 3 o 4 “IDH mutante”, recidivante dopo trattamento con radio e/o chemioterapia.

Quali erano gli obiettivi dello studio REVOLUMAB e come è stato condotto?

Lo studio REVOLUMAB, uno studio di fase 2 finanziato da PHRC-K nel 2016, mirava a valutare l’efficacia di nivolumabun’immunoterapia con inibitori del checkpoint, sperando nell’ipermutazione dei gliomi trattati [c’est-à-dire les nombreuses modifications génétiques qui apparaissent dans les gliomes après les traitements, NDLR] può suscitare una risposta immunitaria. Infatti, quando questi tumori sono già stati sottoposti a chemioterapia, mutano maggiormente, provocando la comparsa di antigeni e permettendo al sistema immunitario di reagire.

Questo progetto multicentrico ha coinvolto sette centri della rete POLA/RENOCLIP-LOC (la prima rete di “tumori rari” in neuro-oncologia certificata dall’INCa nel 2009) e ha coinvolto 42 pazienti, 39 dei quali alla fine hanno ricevuto il trattamento. Questi pazienti, con un’età media di 43 anni, avevano precedentemente ricevuto radioterapia e almeno due linee di chemioterapia. Il protocollo prevedeva infusioni bimestrali per quattro mesi, poi mensili per i pazienti che rispondevano al trattamento, per una durata totale del trattamento di 1 anno. Il criterio di sopravvivenza libera da progressione è stato stimato con monitoraggio clinico e MRI ogni due mesi.

Quali sono i risultati di questo studio e quale seguito si potrebbe dargli?

Dei 39 pazienti trattati, più della metà dei quali erano già in progressione al momento dell’inclusione, il nostro studio non ha raggiunto il suo obiettivo principale di sopravvivenza libera da progressione a sei mesi: solo il 28% dei pazienti era stabile o in risposta. Tuttavia, 17 pazienti (44%) hanno presentato una stabilizzazione (13) o una risposta parziale (4), con una durata media senza progressione di otto mesi: questo non è migliore, ma nemmeno peggiore del trattamento standard. Abbiamo cercato di trovare semplici marcatori per distinguere questi pazienti dagli altri, finora senza successo. Altro punto importante: una buona tolleranza al trattamento, senza alterazioni rilevanti della qualità della vita, fondamentale in questa popolazione di pazienti giovani, spesso molto disabili a causa del cancro.

In definitiva, anche se il criterio principale utilizzato per REVOLUMAB, ovvero la sopravvivenza libera da progressione, è negativo, questo trattamento ha consentito di mantenere la stabilizzazione del tumore per alcuni mesi nel 44% dei pazienti inclusi, un dato non trascurabile della prognosi sfavorevole dei gliomi recidivi con mutazione IDH. I nostri risultati, pubblicati in particolare neleuropeo Giornale del cancro nel maggio 2024, confermano la complessità dell’ambiente immunitario dei gliomi. Studi futuri sulla combinazione degli inibitori del checkpoint con altre terapie mirate, come gli inibitori della mutazione IDH, potrebbero rappresentare una strada promettente per stimolare ulteriormente la risposta immunitaria.