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Un farmaco spray nasale mostra effetti promettenti nell’invertire il declino cognitivo e il danno cerebrale nei modelli murini di Alzheimer. Funziona inibendo l’enzima S-aciltransferasi (zDHHC). Livelli troppo elevati di questo enzima sono coinvolti in particolare nell’accumulo di proteine tossiche legate alla malattia e nell’alterazione delle funzioni cognitive. Sebbene i risultati siano preliminari, questo percorso di inibizione potrebbe costituire una strada promettente per il trattamento della malattia.
L’ipotesi convenzionale è che la malattia di Alzheimer sia causata dall’accumulo di forme alterate di alcune proteine chiave, tra cui la tau e la beta-amiloide. Le placche di beta-amiloide e gli aggregati di tau iperfosforilata sono considerati le caratteristiche principali della malattia. Tuttavia, gli esatti meccanismi biomolecolari alla base della patogenicità dell’Alzheimer rimangono in parte sconosciuti.
Gli studi hanno dimostrato che le funzioni di queste proteine (tau e beta-amiloide) sono regolate da molteplici vie di segnalazione, inclusa una reazione biochimica chiamata “S-palmitoilazione”, catalizzata dall’enzima zDHHC. La S-palmitoilazione è una modifica post-traduzionale (PTM) che influenza la localizzazione e l’attività delle proteine coinvolte nella plasticità sinaptica. È stato dimostrato che l’alterazione degli MPT svolge un ruolo essenziale nella progressione delle malattie neurodegenerative.
Nell’ambito di uno studio precedente, ricercatori dell’Università Cattolica del Sacro Cuore e della Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli avevano osservato concentrazioni eccessivamente elevate di zDHHC nel cervello di pazienti morti di Alzheimer. Hanno anche scoperto che queste concentrazioni sono associate a prestazioni cognitive ridotte.
Sulla base di queste osservazioni, come parte di un nuovo studio pubblicato sulla rivista PNAShanno ipotizzato che l’alterata S-palmitoilazione delle proteine che regolano la plasticità sinaptica e la beta-amiloide potrebbero svolgere un ruolo nella patogenicità dell’Alzheimer. zDHHC potrebbe quindi costituire un bersaglio terapeutico potenzialmente promettente per il trattamento della malattia.
Un enzima potenzialmente coinvolto nella progressione della malattia
Nel loro lavoro precedente, i ricercatori hanno dimostrato che l’alterata S-palmitoilazione delle proteine sinaptiche gioca un ruolo nel declino cognitivo indotto da alcune malattie metaboliche, come il diabete di tipo 2. La resistenza del cervello all’insulina può avere un impatto sulla concentrazione di zDHHC attivo nell’organismo cervello. Si noti inoltre che esiste un legame ormai consolidato tra la resistenza all’insulina e le patologie neurodegenerative, tanto che l’Alzheimer viene talvolta soprannominato “diabete di tipo 3”. Recentemente è stato anche dimostrato che un comune farmaco per il diabete di tipo 2 riduce il rischio di Alzheimer.
Nel nuovo studio, il team ha dimostrato che i modelli murini di Alzheimer mostravano una maggiore espressione di zDHHC nella fase iniziale della malattia. Avevano quindi livelli insolitamente elevati di S-palmitoilazione delle proteine che regolano la plasticità sinaptica e il metabolismo della beta-amiloide. “
In questo nuovo studio, abbiamo dimostrato che nelle fasi iniziali della malattia di Alzheimer, cambiamenti molecolari simili a uno scenario di resistenza all’insulina nel cervello causano un aumento dei livelli dell’enzima zDHHC e compromettono la S-palmitoilazione delle proteine chiave coinvolte nelle funzioni cognitive e nell’accumulo di beta-amiloide. ”, spiega in un post sul blog dell’Università Cattolica del Sacro Cuore, Salvatore Fusco, coautore principale della ricerca.
Per supportare queste osservazioni, i ricercatori hanno disattivato geneticamente e farmacologicamente la S-palmitoilazione in modelli animali. Ciò ha impedito l’accumulo di proteine tossiche nei neuroni, rallentando così la progressione del declino cognitivo. Anche la durata della vita dei roditori è stata estesa.
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La seconda fase dell’esperimento è stata quella di valutare gli effetti di un farmaco inibitore di zDHHC chiamato “2-bromopalmitato” (2-BP). Il composto è stato somministrato ai topi sotto forma di spray nasale e si è scoperto che arresta la neurodegenerazione, riduce i sintomi cognitivi e prolunga la durata della vita degli animali.
La somministrazione intranasale di 2-BP allevia il fenotipo Alzheimer nei topi 3×Tg-AD. (UN) Cronologia del disegno sperimentale. Indice di preferenza dei topi maschi
(B) e femmine 3×Tg-AD (C)
trattati per via intranasale con soluzione salina (veh) o 2-BP per 3, 6 o 9 mesi nei test NOR e OPR (n = da 8 a 12 maschi e da 8 a 10 femmine per gruppo). (D)
Andamento temporale (a sinistra) e grafico a barre (a destra) che mostrano la pendenza dell’LTP nelle sinapsi CA3-CA1 in fette di ippocampo ottenute da topi femmina trattati con veh e 2-BP. (E) Curva di sopravvivenza di Kaplan-Meier che confronta la probabilità di sopravvivenza di maschi (a sinistra) e femmine (a destra) trattati con 3×Tg-AD con veh e 2-BP dalle 10 settimane di età, fino alla morte. ©Natale et al.
« I nostri risultati suggeriscono un ruolo importante per la proteina S-palmitoilazione aberrante nell’insorgenza e nella progressione della malattia di Alzheimer e forniscono prove per lo sviluppo di approcci terapeutici mirati all’enzima zDHHC “, scrive il team nel suo documento.
Tuttavia, secondo gli esperti, il 2-bromopalmitato non è sufficientemente selettivo da inibire completamente l’attività zDHHC. Nessun composto attualmente consente di bloccare selettivamente l’enzima. Ciononostante, il team prevede di esplorare altre potenziali strategie per l’applicazione clinica, tra cui “patch genetici” (che forniscono oligonucleotidi che si legano all’RNA che codifica per zDHHC) e proteine ingegnerizzate che potrebbero interferire con l’attività dell’enzima.
