Immaginate, a sinistra dello schermo, il film in bianco e nero dei giovani Philippe ed Édouard che zoppicano sulle gambe deformate dalla distrofia muscolare di Duchenne. E, a destra, il video a colori del piccolo Sacha, 8 anni, che corre su per le scale pochi mesi dopo il trattamento ricevuto nel settembre 2022 contro questa stessa malattia genetica che provoca la degenerazione progressiva di tutti i muscoli.
Queste due sequenze sono state catturate da madri combattenti: la prima, a metà degli anni ’70, da Yolaine de Kepper, fondatrice dell’Associazione francese contro le miopatie (AFM); la seconda, nel 2024, da Hélène, che insieme al marito Édouard sarà una delle “famiglie ambasciatori” invitate a dimostrare i progressi compiuti nella terapia genica nel corso del 38e edizione del Telethon, 29 e 30 novembre.
Un principio semplice, sulla carta
Di questa tecnica medica e delle speranze che suscita sentiamo parlare soprattutto durante questa maratona televisiva, destinata a raccogliere donazioni da parte del pubblico per finanziare la ricerca. Ma di cosa si tratta esattamente? “Sulla carta il principio è semplice: si tratta di combattere le malattie genetiche utilizzando i geni”esordisce il dottor Serge Braun, direttore scientifico dell’AFM-Téléthon.
Un gene è l’unità base delle 23 paia di cromosomi che si trovano nel nucleo delle nostre cellule e che formano il DNA, questa molecola a doppia elica che contiene il nostro patrimonio ereditario. I geni condizionano le nostre caratteristiche fisiche e forniscono il “codice” che consente alla cellula di “fabbricare” le proteine necessarie al funzionamento del corpo.
«Solo che può succedere che uno o più geni – sui 21mila presenti in ogni cellula – siano difettosi a seguito di una mutazione, che provoca una malattia. Da qui l’idea di fornire un gene sano che farà il lavoro del gene mutante”riassume il dottor Braun. “Il concetto è stato stabilito negli anni ’70, restava da sviluppare gli strumenti per implementarlo. Ci vollero circa trent’anni prima che si ottenessero i primi risultati clinici incoraggianti.continua.
Virus come il “cavallo di Troia”
La prima sfida è stata trovare un “vettore” in grado di portare il gene riparatore al paziente. Per farlo i ricercatori hanno pensato a virus, da 100 a 1000 volte più piccoli delle nostre cellule e che hanno le “chiavi” per penetrarvi. “I più comunemente usati sono i lentivirus, una famiglia che comprende l’AIDS, e gli adenovirus associati (AAV) del tipo che trasmette il comune raffreddore. Virus che abbiamo avuto cura, preventivamente, di rendere innocuo”precisa Serge Braun.
Per introdurre questo “cavallo di Troia” nel corpo esistono diversi processi. Il primo consiste nel prelevare cellule dal paziente e poi coltivarle (ex vivo) in contatto con i virus che trasporteranno il gene del farmaco affinché si integri nel loro genoma. Le cellule modificate vengono quindi reiniettate nel paziente. È questa la tecnica utilizzata all’inizio degli anni 2000 dai professori Alain Fischer, Marina Cavazzana e Salima Hacein-Bey-Abina, pionieri francesi della terapia genica, per curare i “bambini bolla” che soffrivano di un deficit immunitario innato.
Un altro modo per farlo è iniettare direttamente (in vivo) vettori nel corpo. Si tratta della cura utilizzata con successo dal 2020 contro l’atrofia muscolare spinale infantile, una malattia rara che colpisce i motoneuroni e la cui forma grave provoca la morte prima dei due anni.
Risultati spettacolari
La stessa tecnica è stata utilizzata per curare il giovane Sacha, a cui è stata diagnosticata la distrofia muscolare di Duchenne, e che è uno dei cinque giovani pazienti inclusi nella sperimentazione clinica lanciata nel 2021 dal laboratorio Généthon. “Con questa ulteriore difficoltà è stato necessario creare una versione abbreviata del gene del farmaco per farlo entrare nel virus e aggiungere un “promotore” in modo che potesse, una volta trasportato attraverso il flusso sanguigno nei muscoli e nel cuore – in un unico dose ma più di un milione di miliardi di copie – producono quantità sufficienti di distrofina, questa proteina essenziale per il loro funzionamento”spiega il dottor Braun.
E i risultati sono ancora una volta spettacolari, come testimoniano i dati pubblicati e la ritrovata vitalità di Sacha 18 mesi dopo il trattamento. “Approfittiamo di ciò che ci viene offerto ma non dimentichiamo chi ancora aspetta”dice Hélène, sua madre, con sobrietà.
Un modo per sottolineare che c’è ancora tanto da fare. Innanzitutto perché fino ad oggi sono state registrate più di 7.000 malattie genetiche, spesso rare e le cui cause ed effetti sono estremamente variabili, il che apre un campo di ricerca immenso. Poi perché gli stessi processi terapeutici sono ancora da consolidare.
Quando sarà possibile l’accesso a quante più persone possibile?
La ricerca sulla tecnica nota come “chirurgia genetica” illustra la portata delle sfide che restano da affrontare. “Ciò consiste non nel fornire un gene sano, ma nel riparare il gene difettoso rimuovendo la parte che corrisponde alla mutazione per sostituirla con la sequenza buona”spiega Marina Cavazzana, docente di ematologia e responsabile del dipartimento di bioterapia dell’ospedale Necker di Parigi.
Per fare questo utilizziamo le “forbici molecolari”, uno strumento rivoluzionario sviluppato nel 2012 e che è valso alla francese Emmanuelle Charpentier il Premio Nobel nel 2020. Il problema è che i primi studi sulle malattie del sangue hanno avuto risultati contrastanti. “Queste forbici funzionano abbastanza bene per inattivare una sequenza, ma la riparazione esatta di una mutazione richiede ancora miglioramenti”precisa il professor Cavazzana.
L’altro grande tema riguarda l’etica. “Dato l’elevato costo di questi trattamenti – attualmente tra 2 e 3 milioni di euro per iniezione – si pone la questione della loro accessibilità al maggior numero di persone. Questo costo è giustificato? Se sì, ci sarà sicuramente una selezione. A meno che le aziende farmaceutiche non stiano al gioco, il che è improbabile perché il loro modello di business è basato sul profitto.preoccupa il genetista Patrick Gaudray, ex direttore della ricerca del CNRS.
“La critica è facile ma l’arte dell’innovazione è difficile. Per sostenerlo servirebbe un cambiamento totale del modello economico di cura da parte delle autorità sanitarie”sostiene Valérie Rizzi-Puechal, direttrice dell’unità malattie rare della Pfizer. Impegnato in questo campo da trent’anni, il laboratorio americano ha messo a punto tre terapie geniche: la prima, senza successo, contro la distrofia muscolare di Duchenne, le altre due contro l’emofilia.
Una lotta che va a beneficio di tutti i pazienti
“Il nostro trattamento contro la cosiddetta forma B è già commercializzato in Nord America e ha ricevuto l’autorizzazione all’immissione in commercio dall’Agenzia europea per i medicinali a luglio. Aspettiamo i risultati completi della sperimentazione condotta sul trattamento dell’emofilia A, ma i primi riscontri sono promettenti”dice.
Un investimento il cui ammontare è tenuto segreto ma che potrebbe essere ripagato perché le terapie geniche originariamente sviluppate per le malattie genetiche rare possono essere utilizzate, per estensione, anche per curare patologie più tradizionali: tumori, malattie cardiovascolari o infezioni. “Questo è il caso della metà dei 40 farmaci approvati negli ultimi anni”sottolinea il dottor Serge Braun.
Un argomento che rientra tra i buoni motivi di mobilitazione forniti da Laurence Tiennot-Herment, presidente dell’AFM-Téléthon. “Le terapie geniche funzionano e questa lotta per la ricerca va a vantaggio di tutti, assicura. Ma per continuare questa grande avventura iniziata nel 1987, servono risorse. » Il grande pubblico risponderà a questo appello? Nel 2023 la raccolta delle donazioni ha fruttato 92.905.533 euro.
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Le battaglie AFM-Telethon
1958. Fondazione dell’Associazione francese per la miopatia (AFM) da parte di Yolaine de Kepper, madre di sette figli, quattro dei quali affetti dalla distrofia muscolare di Duchenne, e famiglie mobilitate per il riconoscimento delle malattie neuromuscolari.
1981. L’AFM crea il suo primo consiglio scientifico, l’inizio di una partnership senza precedenti tra pazienti, ricercatori e medici.
1986. Scoperta del gene responsabile della distrofia muscolare di Duchenne. L’AFM pone la ricerca genetica al centro della sua azione.
1987. Lancio, in Francia, del primo Telethon. Le donazioni finanzieranno Généthon, un laboratorio dedicato alla decifrazione del genoma umano e alla terapia genica per le malattie rare.
2000. Primo successo della terapia genica per i “bambini bolla” da parte dell’équipe del professor Alain Fischer con il sostegno di Telethon.
2024. L’AFM-Téléthon sostiene finanziariamente 350 programmi di ricerca e 40 studi clinici attuali o futuri per 33 malattie.
