La ricerca rivela che l’ipernatriemia caratterizzata da un eccesso di sodio legato alla disidratazione, indotta da un’assunzione insufficiente di liquidi, diarrea, insufficienza renale o anche dall’uso di diuretici, aumenta la produzione del fattore NFAT5 e dell’ossido nitrico (NO) nella microglia. Un composto, la minociclina, aiuta però ad attenuare questa risposta eccessiva, dannosa per la microglia.
Le microglia sono un gruppo di cellule immunitarie nel cervello che proteggono la funzione neuronale da possibili minacce. Quando si verificano livelli elevati di sodio extracellulare, il cervello è soggetto a stress iperosmotico e la risposta microgliale può diventare esagerata, portando a effetti potenzialmente dannosi.
Contrastare la risposta della microglia all’ipernatriemia
Lo studio esplora gli effetti dello stress iperosmotico sulle cellule microgliali e si concentra sul ruolo di NFAT5, un fattore di trascrizione noto per regolare le risposte cellulari allo stress osmotico. Mentre il ruolo di NFAT5 è ben documentato in altri tipi cellulari, la sua funzione nella microglia rimane poco compresa. I ricercatori hanno quindi esaminato se NFAT5 influenza l’espressione di NOS2, un enzima coinvolto nella produzione di NO, in queste condizioni iperosmotiche.
Il team ha quindi sottoposto le cellule microgliali a stress iperosmotico aumentando le concentrazioni di sodio extracellulare di 20 e 40 mM sopra i livelli normali, misurando i cambiamenti nell’espressione di NFAT5, nell’espressione di NOS2 e nella produzione di NO. Una via è stata identificata come importante in questo processo, Na+/Ca2+, NCX. Questo lavoro rivela che:
- lo stress iperosmotico acuto e cronico aumenta significativamente l’espressione del fattore NFAT5 nelle cellule microgliali;
- Questa sovraregolazione di NFAT5 è associata ad una maggiore espressione di NOS2 e un aumento della produzione di NO, indicando che NFAT5 svolge un ruolo cruciale nella modulazione delle risposte microgliali allo stress iperosmotico;
- Anche NCX è coinvolta in questo processo;
- In sintesi, lo stress iperosmotico innesca l’efflusso di Ca2+ tramite NCXche contribuisce ad aumentare l’espressione di NOS2 e la produzione di NO;
- questo processo sembra avvenire indipendentemente da NFAT5, suggerendo che diversi percorsi di attivazione sono coinvolti in questa risposta microgliale nociva allo stress iperosmotico.
In secondo luogo, i ricercatori hanno valutato gli effetti terapeutici della minociclinaun farmaco antinfiammatorio, sulle risposte microgliali allo stress iperosmotico e, proprio sulla via coinvolta, Na+/Ca2+, NCX, in questo processo. Questi esperimenti rivelano che:
- la minociclina inibisce efficacemente l’espressione di NOS2 e la produzione di NO indotta dallo stress iperosmotico, confermando il suo potenziale terapeutico nel gestire le condizioni associate ad elevati livelli di sodio;
- tuttavia, questo effetto inibitorio della minociclina sembra essere indipendente da NFAT5, suggerendo ancora una volta altri meccanismi sottostanti.
Questi risultati dovranno essere convalidati da studi preclinici, ma questo lavoro iniziale in vitro identifica già nuovi obiettivi che consentono di limitare l’impatto dello stress iperosmotico sulla funzione microgliale e sul cervello. Con la prospettiva anche di nuovi agenti terapeutici.
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