La SLA è legata alla morte progressiva del tronco encefalico e dei motoneuroni periferici. Il processo fisiopatologico si basa in particolare sullo stress cellulare in cui il reticolo endoplasmatico non riesce a conformare correttamente le proteine. Le proteine chaperone, come la proteina da shock termico HSP 70, non possono correggere completamente questi errori. L’accumulo di proteine difettose porta ad una cascata apoptotica nelle cellule neuronali. L’arimoclomolo è una piccola molecola orale che attraversa la barriera ematoencefalica ed è in grado di amplificare la risposta HSP 70 in situazioni di stress neuronale. Nei modelli animali della malattia, questa molecola aiuta a preservare i motoneuroni. I dati degli studi di fase 2 condotti in piccole coorti hanno suggerito un beneficio terapeutico che questo studio di fase 3 mirava a confermare.
Uno studio con un protocollo robusto
ORARIALS-01 è uno studio internazionale condotto in 12 paesi su pazienti di età pari o superiore a 18 anni a cui era stata diagnosticata una SLA clinicamente possibile, probabile, definita o familiare. Dovevano presentare un punteggio di cambiamento della capacità funzionale (ALSFRS-R, Scala di valutazione funzionale ALS rivista) di 35 o più (su 48) e una capacità vitale polmonare pari o superiore al 70% rispetto al valore previsto. Sono stati randomizzati (2:1) tra arimoclomol 1.200 mg/giorno e un placebo per 76 settimane, in combinazione con un trattamento convenzionale per la SLA che poteva includere una dose stabile di riluzolo. L’endpoint primario era il punteggio composito CAFS (Combinazione di punteggio di funzionalità e sopravvivenzaun punteggio che combina il tempo di sopravvivenza e l’evoluzione dell’ALSFRS-R) e il tempo prima del primo evento (necessità di ventilazione assistita permanente, tracheotomia, morte).
Nessun beneficio significativo sul tasso di morte e peggioramento
Lo studio ha quindi incluso e seguito 239 pazienti (età media 57,6 anni, 32% donne). Il punteggio ALSFRS-R medio era 40,5 e la capacità vitale respiratoria media era pari al 97% del valore previsto.
A 76 settimane non è stata osservata alcuna differenza significativa nel punteggio CAFS tra i due gruppi. Anche la frequenza dei decessi, legati soprattutto alla progressione della malattia, è risultata comparabile nei due gruppi (18% contro 23%, non significativo). Inoltre, non è stata osservata alcuna differenza riguardo ai diversi endpoint secondari valutati.
In attesa di fenotipizzazione precisa
Nella SLA non genetica, molte molecole sono state sviluppate e appaiono efficaci nei modelli sperimentali. Ma per il momento nessuno ha realmente dimostrato l’efficacia negli studi di fase 3. In questo, l’arimoclomol si unisce ad altri due farmaci sperimentali (edaravone, combinazione fenilbutirrato sodico-taurursodiolo) i cui risultati sono stati pubblicati quest’anno anch’essi negativi.
Dietro queste difficoltà si celano due principali spiegazioni riportate dalla professoressa Orla Hardiman (Irlanda), nel suo editoriale: la prima è la difficoltà di avere modelli sperimentali fedeli alla fisiopatologia umana. La seconda si basa sull’eterogeneità fisiopatologica e clinica della malattia. Nell’ambito di questo studio, ad esempio, i pazienti sono stati inclusi in una fase precoce, senza elementi predittivi di progressione. Ciò si traduce in una probabile eterogeneità della coorte che non ha potuto essere chiarita dai dosaggi HSP 70, pianificati ma prevenuti dalla pandemia di COVID-19. “ Questo saggio, come quelli precedentemente pubblicati, non deve essere considerato un fallimentoconclude il neurologo. Gli studi su larga scala in corso sulla storia naturale di pazienti molto ben caratterizzati, come l’iniziativa paneuropea PRECISION-ALS, forniranno una migliore comprensione dell’eterogeneità clinica e biologica della sclerosi laterale amiotrofica. »
