Tratteniamo il respiro e incrociamo le dita. Dopo aver chiarito un meccanismo in gioco in alcuni pazienti affetti da sclerosi laterale amiotrofica (SLA o malattia di Charcot), una patologia neuromuscolare caratterizzata dalla morte progressiva dei motoneuroni, le cellule nervose che controllano, tra le altre cose, la deambulazione, la parola, la deglutizione e la respirazione , la professoressa Véronique Paquis e il suo team dell’Istituto di ricerca sul cancro e l’invecchiamento (IRCAN), si stanno preparando a lanciare uno studio preclinico sui topi con una molecola la cui efficacia è stata dimostrata su cellule derivate da pazienti.
Flashback. Diversi anni fa, questa stessa équipe aveva rivelato l’esistenza, in pazienti affetti da una forma di SLA, di disfunzioni dei mitocondri, strutture chiave della cellula, poiché responsabili della sua produzione di energia e della sua sopravvivenza.
“Abbiamo anche dimostrato che questa disfunzione era associata a mutazioni in un gene (chiamato CHCHD10); Essi costituiscono un fattore scatenante della SLA, ma anche di un’altra grave malattia molto simile, la demenza frontotemporale, in alcuni pazienti. riferisce il professor Paquis.
Restava poi da chiarire i meccanismi molecolari che, sulla base delle mutazioni scoperte, inducono la morte dei motoneuroni. “A tal fine, abbiamo sviluppato, da un lato, un modello murino che riproduce la malattia di persone portatrici di mutazioni CHCHD10 e, dall’altro, colture di motoneuroni di pazienti”continua lo scienziato.
Studiando questi modelli cellulari, il suo team scoprirà che le creste mitocondriali (membrana interna dei mitocondri), dove si trova la catena respiratoria, responsabile della produzione di energia, sono anormali nei pazienti “mutati”. “Abbiamo quindi ipotizzato che una molecola in grado di ripristinare le creste potesse avere un’efficacia terapeutica”.
Sulle tracce di un antibiotico
Per verificare questa ipotesi, i ricercatori utilizzeranno lo screening ad alto rendimento, un approccio che consiste nel testare sistematicamente un gran numero di molecole.
“Tra i 1.600 farmaci riposizionabili (1) testati, ne abbiamo individuato uno in particolare capace di migliorare la struttura delle creste: la nifuroxazide, un antibiotico ad ampio spettro. Studiando i suoi effetti sui motoneuroni in coltura, differenziati da quelli delle cellule staminali dei pazienti, abbiamo dimostrato che corregge i difetti di questi motoneuroni, che muoiono molto meno.”
Un risultato importante (pubblicato sulla rivista Brain), sapendo che la Sla è dovuta proprio alla morte progressiva di queste cellule nervose che dirigono e controllano i muscoli volontari.
Trasporto dei mitocondri
Un controllo in cui i mitocondri giocano un ruolo chiave, come spiega il professor Paquis. “Il controllo muscolare si effettua attraverso la giunzione neuromuscolare, che collega un neurone a un muscolo. La trasmissione dell’informazione a questa giunzione avviene attraverso un assone (estensione del corpo del neurone). I mitocondri carichi di energia devono circolare lungo il assone alla giunzione e scaricare l’energia necessaria per la sua funzione. Questo trasporto dei mitocondri è quindi essenziale e utilizza meccanismi molto sofisticati in cui è coinvolta una proteina chiamata sintafilina, che svolge un ruolo di “freno”. già individuato come bersaglio terapeutico in numerose malattie neurodegenerative: Alzheimer, Parkinson…”.
Il team della Costa Azzurra ha dimostrato che gli effetti positivi della nifuroxazide sono legati alla degradazione della sintafilina, “inducendo un miglioramento nel trasporto mitocondriale e una migliore fornitura di energia alla giunzione”.
Il prossimo passo sarà testare gli effetti di questo farmaco sui topi che mimano la SLA negli esseri umani, un passo essenziale prima di considerare una sperimentazione clinica sui pazienti.
1. Il metodo del riposizionamento è una strategia terapeutica sempre più utilizzata che prevede la sperimentazione di farmaci già in possesso dell’autorizzazione all’immissione in commercio.
