L’ESSENZIALE
- Nei pazienti affetti dalla malattia di Charcot, la proteina TDP-43 si accumula nel citoplasma dei motoneuroni, invece di essere concentrata solo nel loro nucleo.
- Ciò è dovuto a una disfunzione di un’altra proteina, la CHMP7, che si accumula nel loro nucleo, invece di concentrarsi solo nel citoplasma dei motoneuroni.
- Questo cattivo posizionamento deriva da un’altra molecola, SmD1, che quando non viene più prodotta o non svolge più il suo ruolo, ha un impatto negativo su CHMP7 che, a sua volta, influenza TDP-43.
In Francia, ogni anno, si registrano circa 2,7 nuovi casi di sclerosi laterale amiotrofica (SLA) ogni 100.000 abitanti, secondo i dati Ospizi civili di Lione. Questa patologia, meglio conosciuta come malattia di Charcot, è caratterizzata da una paralisi progressiva con esito fatale.dopo 3-5 anni di sviluppo in media“, secondo l’Istituto Nazionale di Sanità e Ricerca Medica (Inserm).
Il ruolo delle proteine TDP-43 e CHMP7 nella malattia di Charcot
Per il momento non esiste un trattamento curativo. L’Inserm indica inoltre che “è ancora molto difficile stabilire con precisione i meccanismi che avviano e mantengono la degenerazione neuronale coinvolta nella SLA”. Ma la ricerca va avanti. I ricercatori hanno appena individuato un meccanismo chiave nell’innesco di questa patologia. Il loro lavoro è stato pubblicato sulla rivista Neurone.
Nelle persone affette dalla malattia di Charcot, la proteina TDP-43 si accumula nel citoplasma neuroni motori – invece di essere concentrati solo nel loro nucleo – cosa che danneggia il loro funzionamento e provoca la degenerazione neuronale. Questo accumulo nel posto sbagliato è un segno di SLA già noto agli scienziati.
“Nel momento in cui tu [découvrez] un malato di SLA e vedi la proteina TDP-43 accumulata nel citoplasma, è come [si vous arrivez] sul luogo dell’incidente già con tutte le auto [cabossées]ma non è questo l’evento scatenante“, indica Gene Yeo, uno degli autori, in a comunicato.
L’intera sfida di questo lavoro è stata quindi quella di trovare la causa dell’incidente! La prima scoperta degli scienziati è stata che un’altra proteina chiamata CHMP7, normalmente presente nel citoplasma dei motoneuroni, si accumula nel nucleo. Questo cattivo posizionamento di CHMP7 interrompe il trasporto di TDP-43, il che spiega il suo cattivo posizionamento.
Un primo passo dunque, ma l’indagine degli scienziati non si è fermata qui. Hanno poi cercato di capire cosa causasse l’accumulo di CHMP7 nel nucleo dei motoneuroni. Per fare questo, hanno studiato le proteine ad esso collegate Acidi ribonucleici (RNA)molecole che trasportano informazioni genetiche. Tra le 55 proteine identificate come capaci di influenzare l’accumulo di CHMP7, gli scienziati ne hanno selezionate 23 legate alla SLA. Successivamente, hanno bloccato l’azione di ciascuna di queste proteine per vedere se ciò portasse ad un aumento di CHMP7 nel nucleo del motoneurone.
Posizionamento errato delle proteine dovuto a SmD1
Con ulteriori esperimenti, gli scienziati hanno scoperto che l’esaurimento di una delle 23 proteine, chiamata SmD1, influenzava il livello di CHMP7 e promuoveva il suo accumulo nel nucleo dei motoneuroni. In altre parole, quando il ruolo di SmD1 o di questa proteina non viene più prodotto, ciò provoca una disfunzione di CHMP7, che poi influisce su TDP-43.
Al contrario, quando i ricercatori hanno stimolato l’espressione di SmD1, gli effetti sono stati benefici:
- La proteina CHMP7 è stata collocata nel citoplasma dei motoneuroni
- TDP-43 è rimasto concentrato nei nuclei dei motoneuroni.
Pertanto, questo buon posizionamento di ciascuna proteina ha impedito la degenerazione.
La proteina SmD1 è già presa di mira dai trattamenti per l’atrofia muscolare spinale, un’altra malattia neurodegenerativa. “Uno di questi, risdiplam, è un composto di piccole molecole che migliora lo splicing e l’espressione di SMN2, un gene strettamente correlato al gene SMN1 che diventa disfunzionale nella SLA”, sottolinea Gene Yeo.
Gli autori vogliono continuare la loro ricerca per vedere se trattamenti come risdiplam potrebbero essere efficaci per la malattia di Charcot. In Francia, secondo il rapporto, sono attualmente affetti da questa patologia dai 5.000 ai 7.000 pazienti. CHU di Tolosa.
