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I ricercatori hanno recentemente scoperto che la riattivazione di una copia del cromosoma X nelle donne spiega almeno in parte la loro predisposizione alle malattie autoimmuni. Naturalmente disattivata fin dall’inizio dello sviluppo embrionale, questa copia può essere riattivata ad un certo stadio dell’invecchiamento. Ciò “risveglierebbe” i geni che si suppone siano permanentemente inattivi, comprese alcune cellule immunitarie regolatrici.
Nei mammiferi il sesso biologico è determinato dalla presenza in ciascuna cellula di due cromosomi X per le femmine e di cromosomi X e Y per i maschi. Il cromosoma Y contiene solo pochi geni attivi. È quindi del tutto possibile farne a meno. D’altra parte, nessuna cellula, sia maschile che femminile, può sopravvivere senza almeno una copia del cromosoma X, che contiene diverse centinaia di geni attivi.
Tuttavia, avere due cromosomi X implica logicamente la produzione del doppio delle proteine specifiche di questo cromosoma, il che sarebbe fatale per le cellule. Di conseguenza, ogni cellula femminile all’inizio dell’embriogenesi è programmata per disattivare l’attività di una delle copie di questi due cromosomi X. Questa inattivazione viene poi mantenuta in tutte le future cellule figlie durante lo sviluppo fetale e postnatale. In questo modo, le cellule femminili producono la stessa quantità di proteine specifiche delle cellule maschili, che hanno un solo cromosoma X.
Tuttavia, ricercatori dell’Università Paris Cité e dell’Università Paul Sabatier (di Tolosa) rivelano che nelle donne, la copia del cromosoma X che dovrebbe essere disattivata comincia a riattivarsi con l’avanzare dell’età. Questa riattivazione sarebbe in parte coinvolta nella loro predisposizione alle malattie autoimmuni. Infatti, il cromosoma X ha un numero molto elevato di geni coinvolti nelle funzioni immunitarie, tra cui TLR7, TASL e CXCR3 o CD40LG, che tendono ad essere sovraespressi nelle malattie autoimmuni.
D’altra parte, gli studi hanno dimostrato che gli uomini con la sindrome di Klinefelter (che hanno un cromosoma X in più) hanno un rischio equivalente alle donne di sviluppare disturbi immunitari relativamente rari, come il lupus eritematoso sistemico (LES), la sindrome di Sjögren (che colpisce il tessuto connettivo) o sclerosi sistemica.
Tuttavia, gli esatti meccanismi che governano questi marcati dimorfismi sessuali nelle funzioni immunitarie non sono completamente compresi. I ricercatori francesi hanno quindi esplorato ulteriormente il fenomeno nel loro nuovo studio, recentemente pubblicato sulla rivista Progressi della scienza.
Una riattivazione legata all’invecchiamento
All’inizio dell’embriogenesi, l’inattivazione della copia del cromosoma X avviene attraverso una molecola chiamata “Xist”. Il gene Xist è presente su tutti i cromosomi X, anche nei maschi, ma si attiva solo quando hanno una coppia corrispondente. Nelle donne, il gene (un lungo filamento di RNA non codificante) si lega a una delle copie del cromosoma X per interromperne completamente l’attività (o quasi).
Mentre nella maggior parte delle cellule viene mantenuto lo stato represso di una delle copie del cromosoma X, gli studi hanno precedentemente dimostrato che questo stato presenta alcune specificità a livello delle cellule immunitarie. Infatti, i geni TLR7, TASL e CXCR3 tenderebbero a sfuggire alla disattivazione da parte di Xist e verrebbero sostanzialmente trascritti nelle cellule immunitarie, anche nello stato fisiologico. Questa trascrizione è più pronunciata nelle persone affette da una malattia autoimmune.
Per esplorare ulteriormente il processo, i ricercatori del nuovo studio hanno modificato geneticamente topi femmine in modo da interrompere l’espressione del gene silenziante Xist. Ciò significa che la procedura non impedisce completamente l’inattivazione dei cromosomi (poiché sarebbe fatale per i topi), ma la diminuisce solo.
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All’inizio tutto sembrava normale e i topi non mostravano segni di patologia o declino fisiologico. Tuttavia, con l’avanzare dell’età cominciarono ad apparire sintomi infiammatori simili a quelli del lupus. In particolare, hanno prodotto autoanticorpi anti-acido nucleico, una sovrapproduzione di linfociti B legata all’età nonché un’aumentata proliferazione di monociti o macrofagi e di cellule dendritiche.
(A) Mappa del cromosoma X che mostra i geni noti per sfuggire costitutivamente al silenziamento da parte di Xist (giallo), i geni con funzione immunitaria e una tendenza a sfuggire al silenziamento da parte di Xist (arancione), altri geni con funzione immunitaria (nero) e geni “pulenti” (grigio). In basso, variazione tra i livelli mediani di RNA misurati mediante RT-qPCR in topi con Xist compromesso (KO) rispetto a WT (Xist inalterato) per ciascun gene, nel tipo cellulare indicato, o in un cucciolo di 3 mesi (a sinistra), cioè in 1 topi di un anno (a destra). (B) Livelli di RNA di Tlr7, Cxcr3, Tasl, Tlr8 e Tlr13 misurati mediante RT-qPCR in tipi cellulari che mostrano espressione rilevabile. Ogni triangolo rappresenta i livelli di RNA in un topo. © Christophe Huret et al.
Analizzando le cellule immunitarie dei topi, i ricercatori hanno scoperto che i geni in copie del Sebbene si sospetta che la sovraespressione di questo gene protegga le donne da molte malattie infettive, potrebbe anche renderle più inclini alle malattie autoimmuni.
Secondo gli esperti, questi risultati si applicherebbero a tutti i mammiferi e spiegherebbero sia perché le donne sono più vulnerabili degli uomini alle malattie autoimmuni, sia perché queste malattie (come l’artrite reumatoide) tendono a comparire con l’avanzare dell’età. Comprendere questa correlazione potrebbe potenzialmente aiutare a identificare obiettivi e strategie terapeutiche migliori.
