La malattia di Danon è una malattia del glicogeno muscolare legata all’X causata da mutazioni nel gene LAMPADA2 codificante per un enzima lisosomiale. È caratterizzata da un grave danno al muscolo cardiaco (cardiomiopatia), per il quale attualmente nessun trattamento può arrestarne la progressione.
Ma una nuova terapia genica, RP-A501, che consiste nell’iniettare per via endovenosa una versione sana del gene LAMPADA2B (codifica per una forma della proteina LAMP2) trasportato da un virus adeno-associato (AAV9), sembra promettente. Ha prolungato la sopravvivenza di un modello murino e ha appena mostrato i primi risultati positivi in uno studio clinico di fase I negli Stati Uniti.
Nessuna progressione dell’insufficienza cardiaca per sei pazienti
Hanno partecipato allo studio sette soggetti di sesso maschile, nei quali le manifestazioni della malattia sono meno variabili rispetto alle donne: due avevano un’età compresa tra 11 e 14 anni e cinque avevano un’età compresa tra 15 e 21 anni. Tutti hanno ricevuto un’iniezione di RP-A501. Tutti i pazienti presentavano una lieve insufficienza cardiaca all’inizio dello studio,
Dopo 4,5 anni di follow-up, erano tutti vivi e in condizioni stabili, con la maggior parte in grado di partecipare alle attività scolastiche, lavorative e ricreative.
L’efficacia del trattamento potrebbe essere valutata fino a 4,5 anni per sei pazienti. Per ciascuno di essi sono stati dimostrati miglioramenti clinici, senza progressione dell’insufficienza cardiaca. Si noti che i partecipanti più anziani allo studio avevano fino a 24 anni alla fine del follow-up, un’età in cui i pazienti maschi affetti dalla malattia di Danon hanno generalmente già ricevuto un trapianto di cuore o sono morti per insufficienza cardiaca.
Il settimo partecipante ha ricevuto un trapianto di cuore 5 mesi dopo il trattamento con RP-A501 a causa della progressione della cardiomiopatia. Era in condizioni cliniche stabili 3 anni dopo il trapianto. Diversi effetti avversi gravi, incluso il peggioramento dell’insufficienza cardiaca, sono stati segnalati in questo paziente che aveva ricevuto la terapia genica a quasi 21 anni. All’inizio dello studio aveva una funzione cardiaca più compromessa rispetto agli altri e aveva ricevuto una dose elevata del trattamento.
Gli effetti avversi generalmente non sono gravi
La maggior parte degli effetti avversi verificatisi dopo il trattamento erano da lievi a moderati (vomito, mal di testa, ecc.) e non erano correlati alla terapia genica stessa. Per quanto riguarda gli effetti avversi gravi, non hanno causato effetti collaterali.
Questi risultati positivi hanno portato alla realizzazione di uno studio di fase II negli Stati Uniti, Germania, Italia e Regno Unito. Il reclutamento dei 12 partecipanti, di età pari o superiore a 8 anni, è stato completato e i risultati sono attesi entro la fine del 2025.
Fonte
Studio di Fase 1 sulla terapia genica AAV9.LAMP2B nella malattia di Danon
Greenberg B, Taylor M, Adler E et al.
N inglese J Med. 2024 novembre
