L’amiloidosi da transtiretina è una malattia rara, causata da depositi di proteine fibrillari insolubili nei tessuti, in particolare nel tessuto cardiaco – dove questo accumulo di fibrille porta ad un progressivo deterioramento del funzionamento del miocardio. Come sottolinea l’Accademia Nazionale di Medicina, appare l’identificazione di questa patologia «capitale» nella misura in cui la diagnosi deve condurre a a “cure cardiologiche speciali”: “le cure convenzionali per lo scompenso cardiaco possono essere dannose”et “solo (del) trattamenti specifici possono rallentare o arrestare il processo infiltrativo”, insiste l’autorità (1).
Tuttavia, questi trattamenti eziologici specifici per l’amiloidosi cardiaca da transtiretina rimangono pochi. Infatti, fino ad ora, solo il tafamidis, uno stabilizzatore specifico della transtiretina, aveva dimostrato la sua capacità di migliorare la sopravvivenza dei pazienti nello studio Attract.
Cinque candidati al trattamento in cantiere
Ma altre molecole sono in cantiere. Sono in corso studi sulla cardiomiopatia amiloide, per valutare i benefici del patisiran, un piccolo RNA interferente che colpisce specificamente il gene della transtiretina, in grado di ridurne l’espressione e quindi limitare la produzione epatica di fibrille, spiega l’Accademia di medicina (1). L’istanza evoca anche l’inotersen, “oligonucleotide antisenso (…) che si bloccherebbe (Anche) sintesi proteica anomala. » E nexiguran-ziclumeran (nex-z), derivato dal metodo Crispr-Cas 9, ha mostrato risultati incoraggianti in uno studio di fase 1 presentato al meeting dell’American Heart Association del 2024: una singola infusione del farmaco candidato avrebbe portato, biologicamente, a ad un calo duraturo del 90% dei livelli plasmatici di transtiretina e, clinicamente, ad una stabilizzazione della frazione di eiezione.
Due trattamenti candidati sembrano più avanzati. Come acoramidis, che lo scorso anno ha dato risultati nella fase 3. E di un altro candidato trattamento si è parlato particolarmente alla fine del 2024: il vutrisiran, un RNA interferente progettato anch’esso per inibire la produzione epatica di transtiretina. Infatti, questo prodotto destinato alla somministrazione sottocutanea ogni 3-6 mesi è stato oggetto di uno studio clinico di fase 3 – Helios-B – descritto in un articolo sul New England Journal of Medicine (2).
Tasso di mortalità inferiore del 35% con vutrisiran
Più precisamente, questo studio è stato condotto in doppio cieco su 655 pazienti affetti da amiloidosi cardiaca da transtiretina, randomizzati a ricevere, ogni 12 settimane per più di 36 mesi, un’iniezione sottocutanea di 25 mg di vutrisiran o di un placebo. Si noti che non sono stati reclutati solo i pazienti che non ricevevano tafamidis al momento dell’inclusione, ma anche le persone che stavano già ricevendo questo trattamento.
Come specificato nella pubblicazione, l’endpoint primario riguardava un endpoint composito comprendente mortalità per tutte le cause ed eventi cardiovascolari ricorrenti. Sono state valutate anche le prestazioni nel test del cammino dei sei minuti (6MWT) e la qualità della vita stimata dal punteggio KCCQ-OS.
Risultato: rispetto al placebo, vutrisiran ha contribuito a ridurre il rischio di morte per tutte le cause e il rischio di eventi cardiovascolari, con un HR complessivo di 0,72 e addirittura di 0,67 nei pazienti trattati anche con tafamidis. Preso isolatamente, anche il rischio di morte per tutte le cause era significativamente più basso a 42 mesi nei partecipanti che assumevano vultrisiran (HR = 0,65).
Inoltre, il trattamento sembra essere in grado di preservare le capacità funzionali (con migliori prestazioni al test del cammino nel gruppo vutrisiran) e la qualità della vita (con una differenza media di sei punti tra i due gruppi nel punteggio KCCQ-OS) . . E questo in tutti i partecipanti – già trattati o meno con tafamidis.
Il tutto per un profilo di tolleranza simile in entrambi i gruppi. Si noti, tuttavia, un’elevata prevalenza complessiva di eventi avversi gravi, registrata nel 62% dei partecipanti nel braccio di intervento e nel 67% dei partecipanti nel gruppo placebo.
(1) Damy T, et al. Amiloidosi cardiaca da transtiretina, una malattia del 21° secoloe secolo: dalla diagnosi alla cura. Bollettino dell’Accademia Nazionale di Medicina. 2023 maggio(207)5:576-82
(2) Fontana M, et al. Vutrisiran in pazienti con amiloidosi da transtiretina con cardiomiopatia. N Engl J Med 2025;392:33-44
