Studiando il comportamento del microbiota respiratorio dei pazienti durante la polmonite batterica, il progetto Phenomenon spera di identificare batteri o probiotici che verrebbe somministrato ai pazienti per migliorare le loro possibilità di recupero.
Un articolo sulla rivista Inserm n°60
Nonostante i progressi nella gestione della polmonite batterica, circa un terzo dei 500.000 casi trattati ogni anno in ospedale finiscono con un fallimento terapeutico. L’introduzione di nuovi antibiotici non sarà sufficiente a contrastare questa osservazione, quando sappiamo che i batteri prima o poi finiscono per diventare resistenti. Si tratta quindi di un paradigma completamente diverso quello che deve essere sviluppato oggi per curare al meglio queste infezioni polmonari. I ricercatori del progetto Phenomenon, avviato nell’estate del 2023, ritengono che la risposta risieda nel microbiota respiratorio del paziente. “ Per molto tempo si è creduto che il polmone fosse sterile e che la polmonite fosse il risultato dell’infezione da parte di un agente patogeno isolato.spiega Jean-François Timsit, uno dei suoi fondatori. Oggi sappiamo che le nostre vie respiratorie sono colonizzate da una comunità di batteri cosiddetti “commensali”, che vivono in armonia e regolano il risposta immunitaria delle nostre vie aeree. Quando si tratta un’infezione respiratoria, l’equilibrio locale viene sconvolto. La nostra ricerca ci permetterà di comprendere come questi disturbi portino al fallimento terapeutico. »
Il germe o l’antibiotico causano la scomparsa di uno o più batteri commensali, benefici per il microbiota polmonare? Interrompono il loro metabolismo? Il progetto esplorerà queste diverse strade con due obiettivi principali: identificare i cambiamenti nella composizione o nella funzione del microbiota respiratorio associati al fallimento terapeutico e trovare nuove strade terapeutiche. “ È un progetto estremamente ambizioso, in un campo poco conosciutocommenta Jean-François Timsit. La difficoltà consisterà nel selezionare le associazioni statistiche che appariranno tra lo stato del microbiota e lo stato del paziente, al fine di trovare quelle per le quali esiste un legame di causa ed effetto. »
Batteri, potenziali trattamenti per l’infezione?
Nell’ambito del progetto europeo HAP2Antoine Roquilly a Nantes ha studiato l’espressione genetica (microbioma) del microbiota respiratorio e ha dimostrato che la riduzione dell’abbondanza di quattro batteri era associata a una grave polmonite che richiedeva assistenza respiratoria. Nel contesto del Fenomeno, vuole andare oltre: “ Ora che abbiamo identificato queste specie, studieremo le funzioni metaboliche che forniscono e come queste fluttuano con l’esito clinico del paziente. » Vuole ripetere lo stesso lavoro anche per una polmonite meno grave. Per fare ciò, utilizzerà campioni batterici ottenuti da quattro coorti di pazienti che Jean-François Timsit e il suo team stanno attualmente allestendo a Nantes e Parigi. “ Ciascuno riunisce diversi profili: polmonite lieve trattata in regime ambulatoriale, polmonite acquisita in comunità che richiede ricovero ospedaliero, polmonite grave acquisita in comunità e ricoverata in terapia intensiva e polmonite nosocomiale grave ricoverata in terapia intensiva. » I campioni verranno prelevati dalla faringe e dai bronchi all’inizio della malattia, durante il trattamento antibiotico e in caso di fallimento terapeutico. Verrà analizzata la diversità, la ricchezza e la funzione del microbiota, rispetto a soggetti sani. Inoltre, da questi campioni, l’analisi dell’espressione genica e di quella di piccole molecole prodotte dal metabolismo locale permetterà di stabilire quali funzioni del microbiota e, secondariamente, quali funzioni del sistema immunitario dell’ospite vengono modificate durante l’infezione.
“ In una seconda parte, valideremo i risultati sugli animali studiando più precisamente le specie batteriche o le vie metaboliche che sono state descritte come interessanti. », spiega Antoine Roquilly. In definitiva, questo lavoro potrebbe portare a nuove prospettive terapeutiche: se risultasse che la scomparsa di una specie batterica è dannosa per la guarigione, ristabilirne la presenza potrebbe aiutare a combattere l’infezione. L’idea di iniettare batteri in un paziente per curare la polmonite potrebbe quindi diventare realtà. “ Possiamo immaginare di testare il microbiota respiratorio dei pazienti durante il ricovero per polmonite, prima di iniziare la terapia antibiotica.suggerisce Jean-François Timsit. Coloro che hanno un microbiota a rischio di esiti sfavorevoli potrebbero ricevere probiotici, tramite aerosol o per via orale. Alle persone a rischio di polmonite, come gli anziani, potrebbero addirittura essere prescritti probiotici preventivi volti a stabilizzare il microbiota respiratorio. »
Resistome: amico e nemico
I batteri buoni solitamente presenti nel microbiota respiratorio dei pazienti possono possedere naturalmente geni di resistenza agli antibiotici: questo vantaggio permette loro di non scomparire durante il trattamento. Tuttavia, se questi geni di resistenza venissero trasmessi a batteri patogeni, attraverso un fenomeno chiamato “trasferimento genico”, questi ultimi sarebbero a loro volta resistenti agli antibiotici…” Per il momento ci sono pochi dati sull’argomento, ma la probabilità che un gene di resistenza venga trasferito da un batterio all’altro è generalmente più alta quando i due batteri sono strutturalmente vicini. », spiega Étienne Ruppé, anche lui ricercatore dell’unità Inserisci Infezione, antimicrobici, modellizzazione, evoluzione. Utilizzando campioni provenienti da diverse coorti, lo scienziato caratterizza tutti i geni di resistenza (o resistomi) del microbiota e valuta se la presenza di uno di essi è associata a minori possibilità di guarigione dalla polmonite. In questo caso, sarà necessario caratterizzare la possibilità – e i meccanismi – con cui avviene il trasferimento genico dai batteri commensali al patogeno. L’analisi del resistoma potrebbe quindi portare all’identificazione di germi commensali il cui genoma è utile al mantenimento della funzione polmonare durante il trattamento della polmonite. Dopo aver identificato i geni della resistenza, Étienne Ruppé sintetizzerà le proteine corrispondenti per capire meglio come e a quale antibiotico consentono la resistenza. “ Queste specie potrebbero quindi essere utilizzate come probiotico al momento della terapia antibioticalui continua. Ma poiché i batteri della flora respiratoria sono spesso difficili da isolare e coltivare al di fuori dei polmoni, si potrebbero utilizzare come probiotici anche altri che proteggerebbero i precedenti dall’azione dell’antibiotico e che sarebbero più facili da maneggiare. » Vere guardie del corpo. In ogni caso un altro approccio, anch’esso innovativo, visto che sappiamo che il 60% dei decessi per infezioni in Francia sono dovuti alla polmonite.
Jean-François Timsit e Étienne Ruppé sono entrambi ricercatori nell’unità Infezioni, antimicrobici, modellizzazione, evoluzione (IAME, unità 1137 Inserm/Université Paris-Cité/Université Sorbonne Paris Nord), Parigi.
Antoine Roquilly è co-direttore del team Interazioni ospite-patogeno, Infiammazione e Immunità delle mucose nel centro di ricerca traslazionale in trapianti e immunologia (CR2TI, unità 1064 Inserm/Università di Nantes), a Nantes.
Autore: C.G.
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