In circa il 20% dei pazienti affetti da psoriasi, la malattia occupa almeno il 10% della superficie cutanea del corpo, il che può richiedere un trattamento sistemico. Le bioterapie iniettabili che bloccano l’interleuchina 17 o l’interleuchina 23 sono molto efficaci in questa indicazione. Ma per molti, avere un’alternativa orale sarebbe il benvenuto.
Un bersaglio promettente per i nuovi farmaci orali per la psoriasi e altre dermatosi infiammatorie è la tirosina chinasi 2 (Tyk2), un membro della famiglia JAK coinvolto in diverse vie di segnalazione intracellulare tra cui le interleuchine 23 e 12 e le interleuchine 23 e 12. L’interferone di tipo 1 che contribuisce alla alcune malattie autoimmuni (psoriasi, lupus, IBD, ecc.).
Deucravacitinib (Sotyktu®), un inibitore allosterico orale di Tyk2, è ora disponibile per il trattamento (in 3thlinea) di psoriasi da moderata a grave. In questa indicazione è atteso anche un altro inibitore allosterico orale di Tyk2, zasocitinib: ha lo stesso meccanismo d’azione di deucravacitinb ma avrebbe maggiore selettività per il dominio “pseudochinasi” (JH2 per AS omologhi 2) da Tyk2.
Uno studio di fase 2b (randomizzato, controllato in doppio cieco rispetto al placebo) ha valutato l’efficacia, la sicurezza e la tollerabilità di zasocitinib a diversi dosaggi nel trattamento della psoriasi da moderata a grave. Si è svolto dall’11 agosto 2021 al 12 settembre 2022 in 47 centri negli Stati Uniti e 8 in Canada. I criteri di inclusione erano: età compresa tra 18 e 70 anni, punteggio PASI (area della psoriasi e indice di gravità) di almeno 12, un punteggio PGA (Valutazione globale del medico) pari o superiore a 3 e una superficie corporea coperta da placche psoriasiche superiore al 10%.
Un terzo dei pazienti “guariva” con una dose di 30 mg al giorno
Un totale di 259 pazienti, tra cui 82 donne, con un’età media di 47 anni (SD 13) sono stati randomizzati a ricevere zasocitinib alla dose di 2, 5, 15 o 30 mg al giorno o un placebo per 12 settimane.
Alla settimana 12, un PASI 75, cioè un miglioramento di almeno il 75% del punteggio iniziale, è stato ottenuto rispettivamente in 9 (18%), 23 (44%), 36 (68%) e 35 (67%) pazienti. 2, 5, 15 o 30 mg di zasocitinib e in 3 pazienti trattati con placebo.
I risultati per PASI 90 e PGA pari a 0 e 1 erano coerenti con quelli osservati per l’endpoint primario (PASI 75 a 12 settimane): PASI 90 è stato raggiunto dal 45% dei pazienti trattati con 15 mg e dal 46% di quelli trattati con 30 mg; il punteggio PGA pari a 0 o 1 riguardava il 49% dei pazienti con 15 mg e il 52% con 30 mg.
È stata osservata una relazione dose-risposta con un aumento del numero di risposte parallelamente all’aumento del dosaggio, con 17 pazienti (33%) trattati con la dose più alta di 30 mg di zasocitinib che hanno beneficiato della scomparsa delle lesioni (PASI 100). Inoltre il miglioramento è evidente già dalle prime 4 settimane di trattamento.
Effetti avversi durante il trattamento sono stati notati in 23 pazienti trattati con placebo e da 28 a 31 con diverse dosi di zasocitinib: si trattava principalmente di dermatite acneiforme, diarrea e Covid 19. Non si è verificato alcun cambiamento nei parametri ematologici o nella funzionalità epatica.
Come negli studi con deucravacitinib, non sono stati rilevati MACE (Eventi cardiovascolari avversi maggiori) o eventi tromboembolici deplorevoli con gli anti-JAK.
Questi risultati suggeriscono che zasocitinib potrebbe rivendicare un posto di scelta accanto alle bioterapie e ad altri trattamenti orali, previa conferma della sua efficacia e tolleranza da parte di studi di fase 3 più ampi.
