Una nuova ricerca mostra che i neuroni post-mitotici nel cervello, in particolare nei pazienti con Alzheimer, possono rientrare nel ciclo cellulare e diventare senescenti, fornendo potenziali informazioni sulla neurodegenerazione e un nuovo metodo per studiare le malattie del cervello.
Questo raro processo è più comunemente osservato nelle malattie neurodegenerative e potrebbe offrire informazioni sui meccanismi della malattia.
Secondo un nuovo studio pubblicato su BiologiaPLOS Secondo Kim Hai-Man Chow e colleghi dell’Università cinese di Hong Kong, i neuroni del cervello che rientrano nel ciclo cellulare dopo la mitosi sono soggetti a rapida senescenza, un processo osservato più frequentemente in Alzheimer malattia. Questa scoperta fornisce informazioni sulla neurodegenerazione e suggerisce che i metodi utilizzati possono essere applicati allo studio di altre popolazioni cellulari uniche nel cervello.
La maggior parte dei neuroni nel cervello sono post-mitotici, nel senso che hanno smesso di dividersi. Per molti anni si è ritenuto che questo stato post-mitotico fosse permanente. Scoperte recenti hanno dimostrato che una piccola percentuale di neuroni rientra nel ciclo cellulare, ma si sa poco sul loro destino successivo.
Immagine riassuntiva dell’articolo. La parte superiore evidenzia che il reimpegno del ciclo cellulare neuronale è una fase della senescenza neuronale e che i loro profili molecolari completi possono ora essere identificati dalla pipeline bioinformatica che abbiamo riportato nel manoscritto accettato. La parte inferiore è una versione semplificata della Figura 1A del documento. Il pannello superiore viene creato dall’applicazione BioRender. Credito: Kim Hei-Man Chow (CC-BY 4.0)
Per rispondere a questa domanda, gli autori si sono rivolti a database pubblicamente disponibili di dati “snRNA-seq”, in cui i singoli nuclei sono isolati e i loro RNA viene sequenziato, fornendo un’istantanea di ciò che stava facendo una cellula al momento dell’isolamento. Il ciclo cellulare attraversa fasi distinte, tra cui la crescita, DNA sintesi, crescita divisione-specifica e mitosi, e ciascuna fase è caratterizzata da un insieme specifico di proteine necessarie per il suo completamento. Ciò ha permesso agli autori di utilizzare tutti gli RNA per sapere in quale fase del ciclo si trovava un nucleo specifico.
I loro dati includevano informazioni su più di 30.000 nuclei, a ciascuno dei quali è stato assegnato un punteggio basato sul livello di espressione di un insieme di circa 350 geni correlati al ciclo cellulare. Hanno scoperto che piccole popolazioni di neuroni eccitatori venivano effettivamente reimmesse nel ciclo cellulare. Tuttavia, nella maggior parte dei casi, queste cellule non sono riuscite a continuare il ciclo cellulare a produrre neuroni figli. Invece, le cellule in fase di rientro avevano anche un’espressione elevata di geni associati alla senescenza; infatti le cellule si erano risvegliate solo per entrare nella senescenza.
Implicazioni per le malattie neurodegenerative
Curiosamente, gli autori hanno scoperto che i neuroni nel cervello dei pazienti con Alzheimer rientravano nel ciclo cellulare a un ritmo più elevato e che i neuroni rientrati nel ciclo cellulare e invecchiati mostravano una maggiore espressione di diversi geni associati a un rischio più elevato di malattia di Alzheimer. compresi quelli che contribuiscono direttamente alla produzione di amiloide, la proteina appiccicosa che si aggrega nel cervello dell’AD. Allo stesso modo, il cervello dei pazienti con malattia di Parkinson e demenza con corpi di Lewy presentava un aumento della proporzione di neuroni rientranti rispetto ai cervelli sani.
Il significato neurobiologico di questo maggiore rientro per il cervello malato non è ancora chiaro, ma l’approccio analitico adottato in questo caso potrebbe offrire informazioni più approfondite sulle sottopopolazioni neuronali nel cervello, oltre a far luce sui meccanismi patologici delle malattie neurodegenerative.
“A causa della rara esistenza e della localizzazione casuale di queste cellule nel cervello, i loro profili molecolari e le eterogeneità specifiche della malattia rimangono poco chiari”, ha detto Chow. “Anche se in futuro verranno condotte validazioni sperimentali di questi risultati su campioni umani rilevanti, l’applicabilità di questo approccio analitico a diverse malattie e crocispecie Questi parametri forniscono nuove opportunità e prospettive per integrare gli approcci istologici di base nello studio del ruolo di queste cellule nell’invecchiamento cerebrale e nella patogenesi delle malattie.
Gli autori aggiungono: “Questa pipeline analitica bioinformatica dimostrata offrirà al campo un nuovo strumento per analizzare in modo imparziale i neuroni senescenti e riattivati dal ciclo cellulare e per analizzare la loro eterogeneità nei cervelli sani e affetti da malattie.
Il lavoro è stato sostenuto, in parte, da sovvenzioni delle seguenti organizzazioni: Hong Kong Research Grants Council (RGC)-General Research Fund (GRF) (PI: ECS24107121, GRF16100219 e GRF16100718) (tutti a KH-MC) e RGC – Fondo di Ricerca Collaborativa (CRF) (Co-I: C4033-19EF) (KH-MC); il Fondo 2020 della National NaturalScience Foundation-Excellent Young Scientists (Rif: 32022087) (KH-MC); Sovvenzione di ricerca dell’Associazione Alzheimer (PI: AARF-17-531566) (KH-MC).
