Il sito di Huningue è anche la più antica fabbrica di biomedicina in Francia. Fu il chimico svizzero Ciba, le cui origini risalgono alla fine del XIX secolo e alla nascita dell’industria chimica dei coloranti, a avviarne la costruzione nel 1994, due anni prima della fusione con Sandoz per creare il colosso farmaceutico Novartis. “Ciba è stata visionaria e ha investito rischiosamente, con largo anticipo, nel campo degli anticorpi monoclonali», racconta Imre Bajusz, direttore del sito Huningue. Dice addirittura che la fabbrica si è ritrovata”completamente chiuso per quattro anni» nei primi anni, ma era pronto quando i primi farmaci biotecnologici di Novartis entrarono in produzione. Poi parla”di un’esplosione, con un primo trasferimento industriale nel 2002, i primi lotti commerciali nel 2005, poi un secondo prodotto nel 2007».
Quattro biomedicinali
Oggi, nelle tre linee di produzione installate, vengono prodotti quattro farmaci, con molteplici indicazioni come asma grave, psoriasi, rigetto di trapianti di rene e persino malattie autoimmuni rare. Prima del gigantismo dei bioreattori da 15.000 litri, tutto è iniziato su scala molto più modesta. Il processo inizia in una camera bianca con accesso estremamente sicuro. Loïc Millot, direttore di produzione, spiega che tutto ha inizio “con fiale da pochi millilitri provenienti dalla banca cellulare Novartis e contenenti cellule di mammifero modificate. Vengono scongelati e aggiunti a un terreno di coltura per l’amplificazione cellulare».
Nello stabilimento alsaziano della Novartis, le prime cellule ottenute stanno per iniziare un lungo processo durante il quale continueranno a moltiplicarsi in bioreattori sempre più grandi. © Come Sittler
Questa fase è uno degli unici due momenti in cui gli operatori sono a diretto contatto con il prodotto, il che richiede drastiche esigenze di pulizia, con dispositivi di protezione molto rigorosi e un vero e proprio rituale di vestizione e decontaminazione. Per circa dieci giorni, queste cellule si moltiplicheranno nei loro terreni di coltura, sapendo che una cellula si divide in 24 ore. Da questa prima fase emergono in una centrifuga, una sorta di vaso della capacità di circa tre litri, sotto forma di soluzione rosa-arancio. Da lì segue un viaggio attraverso diversi bioreattori sempre più grandi, da 25 a 2500 litri prima del grande tuffo in uno da 15.000 litri, in terreni di coltura sempre più freschi e imponenti per nutrire e moltiplicare queste cellule.
Da 10 a 15 milioni di euro investiti all’anno per manutenzioni e attrezzature
A Huningue, come in altre fabbriche di anticorpi monoclonali, bisogna avere pazienza. “È più lento che con la produzione chimica», sottolinea Imre Bajusz. Inoltre è molto delicato, quindi molto costoso. La produzione di un lotto può richiedere diversi mesi in totale e qualsiasi errore nella configurazione può portare a fatture molto elevate. Ogni anno Novartis investe”tra i 10 e i 15 milioni di euro» per la manutenzione e l’attrezzatura dello stabilimento per garantire le migliori condizioni di produzione, nota il direttore del sito.
Dall’alto dei bioreattori da 15.000 litri, tutti i parametri sono costantemente monitorati tramite una forte digitalizzazione delle apparecchiature. © Come Sittler
Queste cellule in coltura non vengono utilizzate come tali in medicina. Dopo il loro viaggio, arrivano nei bioreattori più grandi dove, dopo pochi giorni, “genereremo stress – che non è necessariamente negativo in senso biologico – come l’aggiunta di ingredienti, il cambiamento di alcuni parametri, come la temperatura o il pH, che modificheranno il comportamento delle cellule», spiega Loïc Millot. Questi cambiamenti nelle condizioni fermano la divisione cellulare e trasformano le cellule in mini-fabbriche. Poi si attivano per esprimere la proteina di interesse ricercata e producono così, biologicamente, il principio attivo della futura biomedicina.
Le fasi finali della produzione avvengono con fasi di purificazione, con fasi di cromatografia e filtrazione per trattenere solo il principio attivo, prima del riempimento in sacchetti sterili e quindi del congelamento prima della spedizione ai siti di produzione secondari per la formulazione e il confezionamento del farmaco.
Dopo le fasi di filtrazione e purificazione, i lotti di anticorpi monoclonali vengono frazionati in buste sterili prima di essere congelati e inviati alla formulazione e al confezionamento del farmaco. © Come Sittler
Novartis continua a investire in Huningue ma allo stesso tempo ristruttura per la sua competitività
Negli ultimi tre anni Novartis ha investito circa 500 milioni di euro in Francia, sia nella produzione, principalmente per questo sito di Huningue, sia nella ricerca e sviluppo: il laboratorio svizzero conta quasi 2.000 dipendenti nella regione. Nello stabilimento alsaziano, dal 2019, il gruppo ha ad esempio aggiunto una terza linea di cromatografia e una seconda unità produttiva, dotata di due linee, commissionata nel 2020.
Allo studio anche un nuovo progetto da 30 milioni di euro, nel campo della radioterapia interna vettorizzata. Questo segmento della medicina nucleare consiste nel portare un elemento radioattivo direttamente nell’organismo alle cellule tumorali per irradiarle ed eradicarle. Oggi Novartis è l’unico laboratorio al mondo ad avere due farmaci di questo tipo su questo mercato, molto ambito soprattutto dalla francese Orano Med.
Questo progetto, non ancora approvato, rappresenterebbe un volano di crescita per il sito di Huningue, che dovrà lavorare anche sulla sua competitività. Attualmente è allo studio un riassetto che potrebbe portare all’eliminazione fino a 50 posizioni, sulle 700 oggi quotate. Novartis conta attualmente su partenze volontarie, ma non prima della fine del 2025, afferma il management, mentre i pensionamenti non verranno sostituiti.
