saper decifrare la resa dei risultati

PARIGI – Due importanti novità da conoscere sulla resa degli antibiogrammi, in seguito alla pubblicazione delle raccomandazioni 2024 del Comitato Antibiogramma della Società Francese di Microbiologia (CA-SFM): l’istituzione di nuove categorie cliniche e l’antibiogramma mirato per ECBU positivo per Enterobacteriaceae . Decrittazione del Pre Martine Pestel-Caron (dipartimento di batteriologia, unità INSERM U1311, CHU e Università di Rouen Normandia) al 118^e congresso dell’Associazione francese di urologia^[1].

La categoria intermedia (I) ha creato confusione

Fino al 2019, gli antibiogrammi erano classificati a livello globale in tre categorie: S (sensibile), I (intermedio) e R (resistente). La categoria sensibile designava i ceppi per i quali ci si aspettava un’alta probabilità di successo terapeutico. Al contrario, la categoria resistente (R) rifletteva un’alta probabilità di fallimento terapeutico. La categoria intermedia (I) rappresenta un insieme eterogeneo di situazioni di difficile interpretazione, che possono riflettere incertezza legata a parametri tecnici (“buffer zone”), efficacia terapeutica incerta per alcune molecole (“incertezza clinica”) o, in alcuni casi, una potenziale beneficio derivante dall’utilizzo di una molecola. Ciò potrebbe essere spiegato da una concentrazione naturale sistemica o locale nel sito dell’infezione o da una maggiore efficacia a dosi elevate. Tuttavia, per il clinico, questa categoria intermedia creava confusione, rendendo difficile l’interpretazione e l’utilizzo degli antibiotici. In pratica, un risultato “I” spesso condannava la molecola, per ignoranza o cautela, ad assimilarsi ad una categoria R.

Infine, con l’aumento dei batteri multiresistenti, questa categorizzazione ha limitato le opzioni terapeutiche disponibili e ha aumentato la pressione selettiva sulle molecole ad ampio spettro che rimanevano sensibili.

Nuove definizioni di “S”, “I” e “R” nel 2019 in Europa

EUCAST (Comitato europeo sui test di sensibilità antimicrobica), ha stravolto queste vecchie categorie S, I e R e ha introdotto una nuova definizione di categorizzazioni. La CA-SFM ha pubblicato nel 2019 un comunicato stampa che spiega la riforma e che sarà gradualmente integrato, date le difficoltà di attuazione incontrate, in particolare con esempi di rendering di antibiogrammi e con tabelle di dosaggi elevati di cui i dettagli più completi compaiono nel 2024 Comunicato stampa CA-SFM (Dosaggio standard e dosaggio elevato, giugno 2024: proposte del gruppo di lavoro SPILF, SFPT e CA-SFM, 2024).

Le nuove raccomandazioni (2024) del Comitato Antibiogramma della Società Francese di Microbiologia (CA-SFM) sono disponibili qui.

Un ceppo sensibile ora si riferisce a un ceppo per il quale esiste un’alta probabilità di successo terapeutico con un regime di dosaggio standard dell’agente antimicrobico.

Parliamo ora di “sensibile al dosaggio standard”.

Questione di dosi

La definizione di ceppo intermedio I si è completamente evoluta: corrisponde ora a un ceppo per il quale vi è un’alta probabilità di successo terapeutico se viene prescritto un dosaggio elevato o se l’antibiotico è concentrato nel sito dell’infezione (“suscettibile ad alto dosaggio» SFP). Ci troviamo così con due categorie di ceppi sensibili agli antibiotici, l’unica differenza risiede nella dose necessaria per garantire l’efficacia clinica.

Per quanto riguarda il ceppo resistente, si definisce quel ceppo per il quale esiste un’alta probabilità di fallimento terapeutico, anche a dosi elevate.

“Nel 2019, EUCAST ha modificato a livello europeo la storica e dissuasiva definizione della categoria “intermedia” (I) per sostituirla con “sensibile ad alto dosaggio”, riassume il professor Pestel-Caron. Questo sviluppo mirava a incoraggiare l’uso degli antibiotici in questione ma a dosi elevate, al fine di massimizzarne l’efficacia. »

Modifica delle concentrazioni critiche per alcune coppie batterio-antibiotico: alcuni ceppi “S” diventano “SFP” per incoraggiare dosi elevate

Questo nuovo concetto di alto dosaggio è accompagnato da una revisione delle concentrazioni e dei diametri critici (costituiti da un valore di concentrazione molto basso o da un diametro critico inferiore) per alcune combinazioni batteri-antibiotico. Alcuni ceppi, precedentemente classificati come sensibili agli antibiotici, sono ora classificati come sensibili a dosi elevate in un ceppo selvatico (senza meccanismo di resistenza).

Un nuovo concetto

Tra le coppie batterio-antibiotico interessate da questi cambiamenti di concentrazione o diametro critico, troviamo esempi come Stafilococco aureo, Escherichia coli et Pseudomonas aeruginosa. Quest’ultimo è particolarmente rappresentativo degli aggiustamenti apportati, perché molte molecole nell’antibiogramma standard di un ceppo “selvaggio” sono ora classificate come sensibili alle alte dosi (SFP) e non più sensibili (“S”). Infatti, la concentrazione minima inibente (MIC) di alcuni antibiotici (ad esempio, ticarcillina, piperacillina, ciprofloxacina, cefepime, ecc.) non può mai essere inferiore a 0,001 mg/L. Di conseguenza, questi antibiotici non possono più essere considerati sensibili alle dosi normali ma, nella migliore delle ipotesi, sensibili alle dosi elevate.

“Questa riforma richiedeva chiarimenti e numerose azioni di comunicazione, perché il concetto di dosaggi elevati era nuovo per i prescrittori in Francia”, osserva Martine Pestel-Caron. Per sostenerli, il Società francese di microbiologia lontano Comitato Antibiogramma della Società Francese di Microbiologia (CA-SFM) definita collegialmente con l’ Società francofona di patologia infettiva (SPILF) e il Società francese di farmacologia e terapeutica (SFPT) raccomandazioni precise che definiscono dosaggi standard e forti per i principali antibiotici. Queste proposte sono disponibili sul sito SPILF (www.infectiologie.com) e nell’edizione annuale della CA-SFM versione 2024 (le tabelle ad alto dosaggio, la cui forma più completa appare nel comunicato stampa 2024 della CA-SFM ). Tuttavia, questo documento è piuttosto denso e descrive dettagliatamente gli antibiotici interessati e le loro modalità di somministrazione secondo il dosaggio standard o forte. A causa di questa complessità, è difficile per i laboratori includere queste informazioni direttamente negli antibiogrammi. In pratica, quindi, i biologi indirizzano spesso i prescrittori a risorse online, in particolare sui siti web del loro laboratorio o di quello dello SPILF. »

Accesso alle raccomandazioni CA-SFM di giugno 2024 sul sito web SFM

Risolvere il problema dell’incertezza tecnica

Il secondo obiettivo della modifica delle categorizzazioni cliniche è stato quello di risolvere il problema dell’incertezza tecnica che in precedenza era inclusa nella categoria “intermedia” (I). Questa incertezza viene ora presa in considerazione separatamente sotto forma di una zona di incertezza tecnica, chiamata ZIT in francese (ATU per Area di incertezza tecnica in inglese). Questo ZIT non è un’incertezza della misurazione ma un allarme sul rischio di errore di categorizzazione clinica dovuto alla mancanza di riproducibilità. Esiste quando il valore del diametro di inibizione o della concentrazione minima inibente (MIC) si trova in una zona vicina ai valori critici, rendendo i risultati difficili da riprodurre.

Questo intervallo di diametri o valore di MIC definito ZIT riguarda un numero limitato di coppie antibiotico-batteri ma pone un problema: in questi casi il laboratorio potrebbe riportare un risultato falsamente sensibile o falsamente resistente.

Di seguito è riportato un estratto delle raccomandazioni CA-SFM per gli enterobatteri riguardanti alcuni beta-lattamici con zone ZIT, riquadrate in rosso, per amoxicillina-acido clavulanico in termini di diametro, nonché per la combinazione piperacillina-tazobactam, sia in diametro che in CMI.

Ciò significa che se un laboratorio misura un diametro, diciamo 19 mm, per un antibiotico come l’amoxicillina-acido clavulanico, si trova in una zona di incertezza tecnica. In questo caso il laboratorio non sarà in grado di fornire risultati. Deve indicare che la categorizzazione di questo antibiotico richiederà un CMI, che potrà eseguire su richiesta (inizialmente viene restituito al medico: “CMI su richiesta”). Quindi, a seconda del tipo di campione, del numero di antibiotici attivi rimasti nell’elenco testato, del posto dell’antibiotico nell’arsenale terapeutico, nonché della possibilità di dialogo tra biologi e medici, si potrà decidere ripetere il test se si sospetta un errore tecnico o, se l’antibiotico è ritenuto importante dal medico, implementare un test alternativo, come la MIC o il test molecolare.

In alcuni casi, il risultato sarà reso “non categorizzabile” per questo antibiotico; ad esempio, quando il medico indica che questa molecola non è essenziale per il trattamento, quando non sono disponibili test aggiuntivi o quando i valori di diametro e MIC rientrano in una ITZ. Questo può essere il caso, ad esempio, della combinazione piperacillina-tazobactam, quando l’antibiogramma indica un diametro di 19 mm e si ottiene anche una MIC di 16,

Cosa devi sapere sull’antibiogramma mirato

Obiettivo: promuovere l’uso degli antibiotici a spettro ristretto.

L’antibiogramma mirato (nelle donne e ragazze adulte > 12 anni e negli uomini adulti > 16 anni) consiste nel riportare solo una parte dei risultati per limitare l’uso di antibiotici a forte impatto ecologico. Questo, fornendo le molecole solo in base al fenotipo di resistenza del ceppo e alle informazioni cliniche disponibili. Devono essere incluse anche le molecole classificate come resistenti (R) in modo che il medico possa conoscere la resistenza. Questo approccio non modifica il processo del biologo che effettua un antibiogramma completo, che rimane disponibile su richiesta.

«I principi dell’antibiogramma mirato sono quello di rendere le molecole in base al contesto clinico», indica il professor Pestel-Caron: ad esempio il fatto di non rendere le molecole della cistite in caso di pielonefrite, a causa della loro diffusione renale. insufficiente. Un altro esempio, di fronte a cistite o pielonefrite, non somministrare fluorochinoloni (FQ) per i ceppi resistenti all’amoxicillina ma sensibili all’amoxicillina/acido clavulanico (AMC) o quando altri antibiotici per sistema operativo sono attivi. Ci saranno anche molecole che saranno classificate come antibiotici di ultima istanza, come i carbapenemi, che dovranno essere restituite solo se nessun beta-lattamico a spettro ristretto è sensibile o sensibile alle alte dosi (SFP). Allo stesso modo, nuove combinazioni di antibiotici con inibitori o nuove cefalosporine come cefiderocol vengono effettuate solo su richiesta, dopo il parere di uno specialista. L’antibiogramma mirato richiede anche l’aggiunta di commenti per facilitare l’interpretazione o la scelta dell’antibiotico. »

Vedi: ECBU positivo in caso di cistite & ECBU positivo in caso di pielonefrite (HAS, SFM, SPILF 2023)

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