I ricercatori del laboratorio del professor Boaz Barak della Scuola di Neuroscienze e della Scuola di Scienze Psicologiche dell'Università di Tel Aviv sono riusciti a implementare un trattamento genetico in grado di migliorare il funzionamento delle cellule colpite da una mutazione nel gene SHANK3, responsabile di quasi un milioni di casi di autismo nel mondo. Secondo i ricercatori, questo progresso getta le basi per lo sviluppo di futuri trattamenti efficaci per l’autismo geneticamente indotto.
Lo studio, condotto dal dottorando Inbar Fisher del laboratorio del Dr. Barak, in collaborazione con il Prof. Ben Maoz del Dipartimento di Ingegneria Biomedica e il Prof. Shani Stern dell'Università di Haifa, è stato pubblicato sulla prestigiosa rivista Progressi della scienza.
“L’autismo è un disturbo comune dello sviluppo neurologico, causato da vari fattori, comprese le mutazioni genetiche”, spiega il prof. Barak. Nel suo laboratorio stiamo studiando una mutazione nel gene SHANK3, responsabile di circa l'1% dei casi di autismo nel mondo. “Una delle proteine codificate da SHANK3 svolge un ruolo vitale nell’ancoraggio dei recettori essenziali per la comunicazione tra le cellule nervose, quindi il suo danno interrompe l’attività cerebrale. Il presente studio si concentra sui meccanismi nuovi e sconosciuti attraverso i quali la mutazione influenza lo sviluppo del cervello, causando le carenze legate all’autismo.
Interruzioni nella trasmissione di messaggi tra aree del cervello
Il gruppo di ricerca si è concentrato su due componenti del cervello che non sono ancora state studiate in modo approfondito in questo contesto: le cellule che supportano i neuroni chiamate oligodendrociti e il tessuto mielinico da esse prodotto. Il tessuto mielinico è un tessuto adiposo che avvolge le estensioni delle cellule nervose (assoni) e funge da materiale isolante, simile allo strato isolante che avvolge i cavi elettrici che conosciamo. Quando la mielina è anormale, i segnali elettrici trasmessi dagli assoni possono fuoriuscire, interrompendo il flusso di messaggi tra le regioni del cervello e compromettendo la funzione cerebrale.
Nell’ambito dello studio, il team ha utilizzato strumenti di ingegneria genetica per riprodurre nei topi una mutazione nel gene SHANK3 esattamente simile a quella esistente negli esseri umani con questo tipo di autismo.
“Grazie a questo modello abbiamo potuto vedere che la mutazione genetica causa un doppio danno allo sviluppo e al normale funzionamento del cervello. Innanzitutto abbiamo scoperto che, come nelle cellule nervose, anche negli oligodendrociti la proteina SHANK3 è essenziale per l'ancoraggio e il normale funzionamento dei recettori che ricevono segnali chimici (neurotrasmettitori e altri) dalle cellule vicine. Ciò significa che la proteina difettosa che caratterizza l’autismo interrompe la trasmissione dei messaggi a queste cellule di supporto vitale. A causa del danno al funzionamento e allo sviluppo degli oligodendrociti, anche la produzione di mielina viene interrotta. La mielina danneggiata non isola adeguatamente le cellule nervose, influenzando la trasmissione dei segnali elettrici tra le cellule cerebrali e la sincronizzazione dell'attività elettrica tra le diverse aree del cervello. Nel nostro modello, siamo stati in grado di osservare danni alla mielina in molte aree del cervello e abbiamo dimostrato che il comportamento dei topi ne era influenzato”.
Successo della terapia genetica
I ricercatori hanno successivamente voluto esaminare un possibile metodo per correggere i disturbi causati dalla mutazione, nella speranza che in futuro l’approccio possa essere utilizzato anche sugli esseri umani. “Abbiamo estratto oligodendrociti dal cervello di un topo con una mutazione nel gene SHANK3 e, mediante la terapia genica, abbiamo inserito nelle cellule un segmento di DNA contenente la normale sequenza del gene umano SHANK3. L'obiettivo era consentire al gene riparato di codificare una proteina normale, in grado di svolgere la sua funzione essenziale nella cellula, al posto della proteina difettosa. E infatti, con nostra grande soddisfazione, le cellule che presentavano la mutazione, trattate con la terapia genica, esprimevano una normale proteina SHANK3, consentendo la costruzione di un normale insieme di proteine per l'ancoraggio dei recettori necessari alla ricezione dei segnali elettrici. In altre parole: il trattamento genetico da noi sviluppato ha riparato i siti di comunicazione degli oligodendrociti essenziali per lo sviluppo e il corretto funzionamento di queste cellule per la produzione di mielina nel cervello”, spiega Inbar Fischer.
Per convalidare i risultati del modello murino, il gruppo di ricerca ha prodotto cellule staminali dalle cellule della pelle di una giovane ragazza autistica mediante mutazione del gene SHANK3 (simile a quello testato sui topi). Da queste cellule staminali sono stati prodotti oligodendrociti umani il cui patrimonio genetico era esattamente identico a quello della ragazzina. In questi oligodendrociti sono stati osservati problemi simili a quelli riscontrati nei topi.
“Lo studio ha rivelato due nuovi meccanismi interconnessi dell'autismo genetico: il danno alle cellule di supporto simili agli oligodendrociti, che porta al danno alla mielina”, conclude il prof. Barak. “Questa scoperta è importante per comprendere l’autismo perché evidenzia il ruolo della mielina danneggiata nella malattia e la funzione della proteina SHANK3 nel mantenere un substrato per ricevere messaggi. A livello medico, lo studio indica il successo della terapia genica nel migliorare il funzionamento degli oligodendrociti nei topi, il che fa sperare nello sviluppo di terapie simili per gli esseri umani, portando, tra le altre cose, a riparare il processo di produzione della mielina nel cervello. Inoltre, la comprensione stessa del danno causato alla mielina è importante per l'autismo (con o senza una relazione con il gene SHANK3) e apre nuove direzioni per la comprensione dei meccanismi cerebrali coinvolti, nella speranza ovviamente dello sviluppo di trattamenti futuri.
Fonte: Gli amici francesi dell'Università di Tel Aviv
Related News :