ADAR1, un enzima coinvolto nell’editing dell’RNA
Nelle nostre cellule, l’editing dell’RNA è un processo fondamentale che avviene dopo la trascrizione, cioè dopo la formazione dell’RNA dalla sequenza del DNA, e che permette di apportare sottili modifiche all’informazione genetica prima che questa venga tradotta in proteine. Una delle forme di editing più comuni è quella che trasforma l’adenosina (A) in inosina (I), una reazione catalizzata da specifici enzimi, chiamati ADAR. Tra questi enzimi, ADAR1 è il più attivo e opera in migliaia di siti nel trascrittoma umano. Tuttavia, il modo in cui ADAR1 riconosce e seleziona con precisione questi siti di modifica rimane poco compreso, in particolare il ruolo della dimerizzazione (due copie dell’enzima che si legano insieme) in questa attività era sconosciuto.
Che ruolo gioca la dimerizzazione nell’attività ADAR1 e nella modifica della selezione del sito?
Per comprendere meglio la specificità del riconoscimento dei siti di modifica, gli scienziati hanno intrapreso uno studio dettagliato sulla struttura di ADAR1, recentemente pubblicato su Comunicazioni sulla natura. Utilizzando un approccio che combina l’analisi strutturale dell’enzima e la creazione di mutanti, hanno dimostrato che una regione corrispondente a un dominio di legame dell’RNA a doppio filamento di ADAR1 consente la dimerizzazione attraverso un’ampia interfaccia tra due molecole di ADAR1. Modificando questa interfaccia, i ricercatori sono stati in grado di interrompere la formazione di dimeri senza bloccare completamente l’attività di modifica, il che ha influito sull’efficienza della modifica in siti specifici.
Interrompendo la dimerizzazione, i ricercatori hanno osservato un cambiamento selettivo nell’efficienza dell’editing dell’RNA in siti specifici, suggerendo un ruolo complesso e finemente modulato della dimerizzazione nel riconoscimento dei siti di editing da parte di ADAR1. Questo risultato è importante per la ricerca fondamentale, perché rivela una nuova dimensione di regolazione dell’attività enzimatica di ADAR1.
Modulare l’attività di ADAR1 in patologie in cui si osserva la deregolamentazione dell’editing dell’RNA?
Inoltre, questa scoperta apre interessanti prospettive terapeutiche. Prendendo di mira specificamente la dimerizzazione di ADAR1, potrebbe essere possibile modulare la sua attività con possibili benefici in alcune patologie in cui è coinvolta la deregolamentazione dell’editing dell’RNA, come in alcune malattie autoimmuni. Inoltre, la manipolazione dell’attività di ADAR1 potrebbe in definitiva diventare un approccio complementare nel trattamento di alcuni tumori mediante immunoterapia.
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