Qui, i ricercatori esaminano come gli ASO somministrati localmente nel cervello di modelli murini della malattia di Parkinson possono aiutare a prevenire la formazione e la diffusione dei caratteristici aggregati dannosi di α-sinucleina. I risultati suggeriscono che gli ASO potrebbero essere una strategia terapeutica efficace per controllare la progressione di diverse malattie neurodegenerative, comprese le sinucleinopatie.
Una prova di concetto dell’efficacia della terapia con acido nucleico antisenso
Sappiamo che la malattia di Parkinson ma anche altre malattie neurodegenerative sono caratterizzate da aggregazione anomala di una proteina, l’α-sinucleina e che questa aggregazione è coinvolta nella morte neuronale. Questi aggregati, chiamati corpi di Lewy e neuriti a seconda della loro posizione, si propagano provocando continuamente il misfolding della normale proteina α-sinucleina endogena. La natura complessa di questo processo di aggregazione pone sfide significative nella gestione delle malattie.
Lo studio ora suggerisce che lo sfruttamento degli oligonucleotidi antisenso (ASO) per ridurre l’espressione della proteina tossica potrebbe essere la base di una nuova strategia di trattamento.
ASO sono composti che possono essere progettati per indurre la degradazione specifica di un mRNA bersaglio – in questo caso la proteina α-sinucleina – che consente di ridurre i livelli della proteina corrispondente. Sebbene non siano gli unici farmaci in grado di controllare l’espressione proteica, gli ASO presentano un vantaggio cruciale rispetto ad altri approcci, spiega l’autore principale, il professor Tetsuya Nagata: “Attualmente sono in fase di sviluppo farmaci anticorpali e vaccini mirati all’α-sinucleina per il trattamento delle neuropatie associate, ma non sembrano in grado di impedire alla malattia di progredire all’interno delle cellule ».
- Al contrario, i farmaci a base di ASO che controllano specificamente i livelli intracellulari dell’α-sinucleina normale, sopprimendo la diffusione dell’α-sinucleina patogena, forniscono maggiore sicurezza ed efficacia mantenendo le funzioni fisiologiche naturali della proteina sana e inibendo la diffusione dell’α-sinucleina patogena. proteina.
Mentre la malattia di Parkinson spesso emerge e poi si diffonde da specifiche regioni del cervello, la somministrazione locale di ASO ai siti malati sembra essere un trattamento efficace o preventivo: in questo caso, i ricercatori iniettano l’ASO direttamente nello striato sinistro o sinistro del cervello del modello topi e osservare:
- una riduzione significativa di oltre il 90% dell’inclusione neuronale di tipo patologia di Lewy;
- rispetto al gruppo di controllo, questo pretrattamento previene efficacemente la diffusione di aggregati anomali indotti da fibrille in più regioni del cervello;
- anche quando gli ASO vengono somministrati contemporaneamente o anche dopo l’inoculazione dell’α-sinucleina patogena, il loro effetto inibitorio rimane notevole;
- la somministrazione di ASO in siti distanti dal sito iniziale della malattia protegge anche altre regioni del cervello.
Nel loro insieme, queste osservazioni suggeriscono che vale la pena continuare la ricerca sui trattamenti basati sull’ASO e su gran parte dello spettro dei disturbi neurodegenerativi.
“Il nostro lavoro suggerisce quindi ilIl potenziale degli ASO nel trattamento della malattia di Parkinson, ma anche della demenza a corpi di Lewy, dell’atrofia multisistemica e di altre sinucleinopatie.
Possiamo così ridurre l’α-sinucleina patogena tramite ASO senza esaurire completamente questa proteina vitale. »