Gli inibitori SGLT2 dovrebbero essere prescritti dopo un infarto miocardico con disfunzione ventricolare sinistra?

Terapeutico

Pubblicato il 21 gennaio 2025Lezione 6 minuti

Lo studio Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Heart Failure (DAPA-HF) ha valutato l’effetto di dapagliflozin in 4.744 pazienti con insufficienza cardiaca con frazione di eiezione ridotta, con o senza diabete di tipo 2, e ha dimostrato che dapagliflozin in aggiunta al trattamento standard riduceva lo insorgenza di insufficienza cardiaca e/o morte cardiovascolare del 26% (HR: 0,74; IC 95% da 0,65 a 0,85; p < 0,001)(1). Questi risultati sono stati riscontrati in modo simile nei pazienti diabetici e non diabetici (HR: 0,75, IC al 95% 0,63-0,90 e HR: 0,73, IC al 95% 0,60-0,88, rispettivamente)(2). Lo studio Empagliflozin Outcome Trial in Patients with Chronic Heart Failure and a Reduced Ejection Fraction (EMPERORReduced) ha valutato l’effetto di empagliflozin in 3.730 pazienti con insufficienza cardiaca cronica con frazione di eiezione ridotta, con o senza diabete di tipo 2, e ha dimostrato che empagliflozin riduceva il rischio di insufficienza cardiaca e/o morte cardiovascolare del 25% (HR: 0,75; IC 95% da 0,65 a 0,86; p<0,001)(3). L'effetto di empagliflozin sull'endpoint primario è stato coerente, indipendentemente dal sottogruppo (inclusi diabetici/non diabetici). Diversi meccanismi distinti aiutano a spiegare gli effetti cardioprotettivi di iSGLT2(4-7): 1) il miglioramento delle condizioni di carico ventricolare secondario alla riduzione del precarico (mediato dalla diuresi osmotica e della natriuresi) e del postcarico (potenzialmente prodotto dalla riduzione della pressione arteriosa e della rigidità) ; 2) l'utilizzo di substrati energetici più efficienti (chetoni cardiaci, in particolare β-idrossibutirrato); 3) inibizione diretta dello scambiatore sodio/idrogeno (Na+/H+) nel miocardio, con conseguente riduzione (o inversione) del danno cardiaco, ipertrofia, fibrosi, rimodellamento e disfunzione sistolica; 4) riduzione della massa ventricolare sinistra e miglioramento della funzione diastolica attraverso l'inibizione della fibrosi cardiaca; 5) miglioramento della funzione endoteliale; e 6) stimolazione di un'aumentata secrezione di glucagone, che potenzialmente migliora la prestazione cardiaca aumentando l'indice cardiaco e la disponibilità di "carburante" o diminuendo la resistenza vascolare periferica(7). Infine, la protezione renale conferita da iSGLT2 è rilevante anche per tutti i pazienti con insufficienza cardiaca(7). Sorprendentemente, iSGLT2 non ha dimostrato alcun beneficio nel verificarsi di eventi cardiovascolari maggiori nei pazienti trattati per infarto miocardico con disfunzione ventricolare sinistra. Lo studio DAPA-MI ha valutato l'efficacia e la sicurezza di dapagliflozin (rispetto al placebo) in 4.017 pazienti non diabetici senza insufficienza cardiaca cronica nota (di cui il 72% con sopraslivellamento del tratto ST)(8). È stata utilizzata un’analisi win ratio prendendo in considerazione i seguenti eventi: morte, ricovero per scompenso cardiaco, infarto miocardico non fatale, fibrillazione/flutter atriale, insorgenza di diabete di tipo 2, evoluzione della classificazione funzionale della New York Heart Association (NYHA ), il peso corporeo è diminuito del 5% (o più). I risultati di questo studio sono a favore di dapagliflozin, ma solo secondo criteri cardiometabolici (rapporto di vittoria: 1,34; IC al 95%, da 1,20 a 1,50; p < 0,001). I tassi di eventi cardiovascolari erano bassi e le differenze tra i gruppi non erano statisticamente significative. Lo studio EMPAgliflozin on Hospitalization for Heart Failure and Mortality in Patients with aCuTe Myocardial Infarction (EMPACT-MI) ha valutato l’efficacia e la sicurezza di empagliflozin rispetto al placebo in 3.260 pazienti con infarto miocardico nei 14 giorni precedenti (75% di sopraslivellamento del tratto ST) con frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) inferiore al 45% e a rischio di sviluppare insufficienza cardiaca (con valori predefiniti criteri di arricchimento)(9). Il trattamento con empagliflozin non ha mostrato una riduzione del rischio di insorgenza dell'endpoint primario (primo ricovero ospedaliero per insufficienza cardiaca e/o morte per tutte le cause) rispetto al placebo (5,9% rispetto a 6,6%; HR: 0,90; IC al 95%, 0,76 a 1,06). Allo stesso modo, i tassi di eventi secondari maggiori non differivano significativamente tra i due gruppi. In nessuno dei due studi sono stati identificati problemi di sicurezza. Tutto ciò suggerisce quindi che iSGLT2 possa essere prescritto senza timore dopo infarto miocardico con disfunzione ventricolare sinistra, anche se il beneficio clinico in questo specifico contesto non è chiaramente stabilito. Il recupero della funzione ventricolare sinistra durante le prime settimane nella maggior parte di questi pazienti potrebbe spiegare la mancanza di beneficio clinico. In precedenza, lo studio EMMY (Impact of Empagliflozin on Cardiac Function and Biomarkers of Heart Failure in Patients with Acute Myocardial Infarction) aveva dimostrato che i pazienti che avevano ricevuto empagliflozin dopo un infarto miocardico avevano concentrazioni ridotte di peptidi natriuretici, un discreto miglioramento della LVEF e una modesta riduzione nei volumi cardiaci(10). Tuttavia, questo studio non è stato progettato per valutare gli eventi clinici. Tuttavia, questi dati suggeriscono che iSGLT2 potrebbe migliorare la funzione cardiaca e quindi ridurre il rischio di eventi cardiovascolari maggiori a lungo termine. I pazienti con LVEF ridotta a seguito di infarto miocardico sono a rischio di rimodellamento cardiaco negativo che può portare allo sviluppo di insufficienza cardiaca e morte. L’aggiunta precoce di un iSGLT2 alla terapia standard potrebbe ritardare o prevenire questo rimodellamento avverso in questi pazienti. Lo studio EMpagliflozin to PREvent worSening of left ventricular volumes and Systolic function after Myocardial Infarction (EMPRESS-MI) ha valutato l’effetto di empagliflozin sul rimodellamento cardiaco mediante risonanza magnetica in 105 pazienti con infarto miocardico con LVEF compromessa (11). L'endpoint primario, definito dalla variazione dell'indice del volume endosistolico del ventricolo sinistro a 24 settimane, non ha mostrato una differenza significativa tra i due gruppi (empagliflozin: -8,3 ± 13,5 ml/m2; placebo: -7,8 ± 16,3 ml/m2; differenza: 0,3 ml/m2; IC al 95% da -5,2 a 5,8; Inoltre, non sono state osservate differenze significative tra empagliflozin e placebo negli esiti secondari, inclusi l’indice del volume telediastolico del ventricolo sinistro e la LVEF. Infine, lo studio DAPA PROTECTOR sta attualmente valutando l'efficacia di dapagliflozin (rispetto al placebo) sulla funzione sistolica e sul rimodellamento ventricolare sinistro in ecocardiografia a 6 mesi in 450 pazienti con infarto miocardico con LVEF < 45% (figura 1; NCT05764057). Due criteri permetteranno di valutare predittori indipendenti e potenti di mortalità dopo un attacco cardiaco: 1) funzione sistolica, misurata dalla variazione della LVEF tra l'inizio dello studio e il sesto mese (± 1 mese) e 2) ventricolare sinistro rimodellamento, valutato dalla variazione del volume atriale (LAV) tra l'inizio dello studio e il sesto mese (± 1 mese). Figura 1. Studio DAPA PROTECTOR. Alla domanda “iSGLT2 deve essere prescritto dopo un infarto miocardico con disfunzione ventricolare sinistra?” », nessuno studio clinico ha finora dimostrato evidenti benefici clinici. Il beneficio dell’introduzione precoce di iSGLT2 post-infarto in questi pazienti è quindi discutibile, soprattutto perché gran parte di essi riacquisterà una funzione ventricolare sinistra quasi normalizzata a tre mesi. L’introduzione di un iSGLT2 per i pazienti che presentano ancora disfunzione ventricolare sinistra a questa rivalutazione a 3 mesi è quindi giustificata (raccomandazione di livello IA). Non sembra dannoso aspettare questa volta per introdurre un iSGLT2. D'altra parte, per i pazienti nei quali è stato introdotto un iSGLT2 durante il ricovero (a causa di disfunzione ventricolare sinistra), ma che da allora hanno normalizzato la loro LVEF, la continuazione di questo trattamento a lungo termine deve essere riconsiderata, in particolare in assenza di diabete. , insufficienza renale o insufficienza cardiaca. Link di interesse (competenze, consulenza e attività di formazione): Abbott, Amgen, AstraZeneca, BMS, Bayer, Biotronik, Boehringer Ingelheim, MSD, Novartis, Pfizer, Sanofi, Saint Jude Medical, Servier, Vifor Pharma.