I risultati della ricerca preclinica del Lineberger Comprehensive Cancer Center dell’Università della Carolina del Nord hanno identificato un cocktail di tre diversi farmaci che possono essere utilizzati per generare CAR-T (cellule T del recettore dell’antigene chimerico) del sistema immunitario più robuste nella lotta contro il cancro. Questa scoperta potrebbe avere un impatto significativo sul miglioramento della produzione di cellule CAR-T per uso clinico.
L’immunoterapia con cellule CAR-T prevede la raccolta di cellule T dal sistema immunitario di un paziente e la loro ristrutturazione genetica in laboratorio per riconoscere i bersagli sulla superficie delle cellule tumorali quando vengono reinfuse nei pazienti. I pazienti trattati con alcuni tipi di cellule CAR-T possono avere risposte significative al cancro, in particolare quando le cellule ingegnerizzate contengono un sottoinsieme di cellule immunitarie identificate come cellule staminali T della memoria (TGDS).
I risultati della ricerca sono stati pubblicati l’8 gennaio 2019 Immunologia naturale.
Le cellule CAR-T prodotte in laboratorio per la reinfusione possono essere estremamente diverse da paziente a paziente e la mancanza di alcuni tipi di cellule nel prodotto finale può ridurre significativamente la capacità di queste cellule di persistere a lungo termine. Il nostro studio dimostra che l’aggiunta dei farmaci identificati durante il processo di reingegnerizzazione consente la conservazione di un sottoinsieme cellulare critico responsabile della persistenza a lungo termine.
Gianpietro Dotti, MD, professore di microbiologia e immunologia presso la Scuola di Medicina dell’UNC e co-leader del programma di ricerca sull’immunologia Lineberger dell’UNC
Dotti e Yang Xu, PhD, sono autori corrispondenti dell’articolo. Feifei Song, PhD, ricercatore post-dottorato presso l’UNC Lineberger, è il primo autore.
I ricercatori, utilizzando esperimenti di laboratorio e sui topi, hanno identificato diversi enzimi chiamati chinasi (ITK, ADCK3, MAP3K4 e CDK13) coinvolti nell’arricchimento delle cellule CAR-T simili a TSCM. In particolare, ADCK3 e MAP3K4 si sono rivelati potenziali nuovi bersagli nelle cellule T, suggerendo che ulteriori studi sulle loro funzioni e sui percorsi di segnalazione potrebbero rivelare informazioni su come le cellule T si differenziano. o cambiare per svolgere importanti funzioni immunitarie.
L’identificazione delle chinasi ha poi consentito agli scienziati di condurre un sofisticato processo di screening per cercare farmaci inibitori della chinasi che preservino cellule simili a TSCM in cellule CAR-T ingegnerizzate generate sia da donatori sani che da pazienti affetti. leucemia linfocitica cronica (LLC). .
Poiché il targeting di un singolo percorso di segnalazione spesso attiva meccanismi di difesa compensatori nelle cellule tumorali, i ricercatori hanno ritenuto che l’utilizzo di più inibitori della chinasi mirati a più percorsi non sovrapposti potrebbe potenzialmente aggirare questa compensazione e ottenere un maggiore arricchimento di TSCM nella CAR. Prodotti a base di cellule T, che migliorano l’attività antitumorale.
Avevano ragione gli inquirenti.
Una delle scoperte più sorprendenti è stata l’incapacità di un singolo inibitore della chinasi di aumentare la frequenza di alcune cellule CAR-T simili a TSCM. Al contrario, il cocktail di tre farmaci inibitori della chinasi ha aumentato costantemente la frequenza delle cellule CAR-T simili a TSCM nei donatori sani e nei pazienti affetti da CLL che ospitavano cellule T particolarmente disfunzionali.
“Abbiamo testato la nostra ipotesi nella LLC perché le cellule T in questi pazienti sono in realtà cellule disfunzionali. La strategia che proponiamo non è adatta per le neoplasie trasmissibili per via ematica, ma è un concetto generale applicabile alla produzione di cellule CAR-T per tutte le malattie”, ha affermato Dotti. . “Il nostro studio aiuta anche a mostrare i vantaggi degli approcci farmacologici rispetto agli approcci genetici per arricchire le cellule simili a TSCM, poiché la maggior parte delle terapie mirate ai geni non si sono dimostrate molto efficaci in questo settore. »
Dotti e colleghi hanno affermato che sono necessarie ulteriori ricerche per determinare in che modo gli inibitori della chinasi guidano attivamente la differenziazione della TSCM prima che il cocktail di farmaci sperimentali possa essere studiato in uno studio clinico. Ma credono che il loro cocktail di inibitori della chinasi potrebbe essere rapidamente integrato nella produzione di altri prodotti delle cellule T, come i linfociti infiltranti il tumore, utilizzati anche per combattere il cancro.
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