Sono in corso numerose ricerche per comprendere le diverse funzioni delle proteine di membrana in vista del loro utilizzo per scopi biomedici o biotecnologici. Potete dirci di più sul lavoro svolto dal vostro team in questo ambito?
Nonostante i recenti progressi nella cristallografia e nella crio-EM, le proteine di membrana rimangono una sfida per gli studi strutturali su scala atomica. Queste proteine, associate alla membrana plasmatica delle cellule, svolgono un ruolo cruciale in molti processi biologici, in particolare nella comunicazione tra la cellula e il suo ambiente, nel trasporto di molecole e nel mantenimento della struttura cellulare. La nostra ricerca si concentra sullo sviluppo di tecniche NMR per caratterizzare la natura dinamica di queste proteine, ovvero il modo in cui si muovono attraverso la membrana. Ma anche per conoscere meglio il loro carattere anfipatico** che permette loro di svolgere funzioni specifiche come la formazione di canali per il passaggio di molecole idrofile.
In primo luogo, abbiamo cercato di ampliare il campo di applicazione delle bicelle. Queste strutture formate da un’opportuna combinazione di lipidi e detergenti vengono utilizzate come modelli di laboratorio per lo studio della biofisica delle membrane e delle proteine associate. Siamo riusciti a ottimizzarli per consentire una combinazione di misurazioni NMR in soluzione e allo stato solido essenziali per studiare le strutture dinamiche delle proteine di membrana. Più recentemente, abbiamo contribuito in modo significativo allo sviluppo di nanodischi per studi strutturali e funzionali di complessi proteina-proteina associati alla membrana che svolgono un ruolo centrale nella funzione cellulare orchestrando le risposte ai segnali e garantendo la coesione strutturale e funzionale. Abbiamo sintetizzato polimeri anfipatici per isolare direttamente, sotto forma di nanodischi, proteine di membrana e lipidi associati dalle membrane cellulari. Nanodischi direttamente pronti per studi NMR strutturali e funzionali senza ricorrere ai detergenti generalmente utilizzati per solubilizzarli e stabilizzarli.
Le nostre ricerche sulle proteine amiloidi*** hanno permesso di evidenziare i meccanismi di aggregazione, le strutture degli intermedi di prima reazione (come gli oligomeri) e il loro ruolo catalitico nella degenerazione delle cellule nervose. Questo lavoro ci ha anche permesso di comprendere meglio la tossicità simile ai “prioni” e la propagazione associata alle malattie amiloidi come il morbo di Alzheimer e il diabete di tipo 2.
Quali progressi sono attesi in questo ambito nei prossimi anni?
Cerchiamo ora di estendere le applicazioni di questi nanodischi proteici di membrana allo studio delle strutture dinamiche dei complessi proteina-proteina associati alle malattie umane. L’obiettivo finale è comprendere il ruolo delle membrane lipidiche nella formazione di intermedi amiloidi tossici per la salute. Riteniamo che questi studi strutturali saranno determinanti nello sviluppo di composti in grado di trattare le malattie amiloidi e nella nostra comprensione del metabolismo dei farmaci da parte di enzimi come il citocromo P450. Allo stesso tempo, esploreremo le interazioni tra biomolecole coinvolte in diverse malattie. Ad esempio, lo studio delle interazioni tra le proteine associate al diabete di tipo 2 e al morbo di Alzheimer potrebbe rivelare i meccanismi molecolari alla base di una relazione tra queste malattie. Vogliamo anche studiare gli effetti delle malattie infettive sui disturbi neurologici.
I nostri sforzi continueranno a concentrarsi su approcci multidisciplinari che utilizzano la risonanza magnetica (tra cui NMR, EPR e MRI), per fornire risposte a queste domande difficili ed essenziali dal punto di vista medico.
Come ambasciatore delle scienze chimiche in Francia, hai qualche aspettativa particolare per questo tour?
Ho sempre apprezzato i miei soggiorni in Francia e le mie interazioni con colleghi di varie istituzioni e discipline. Poiché la nostra ricerca è multidisciplinare, sarò lieto di approfittare di questo viaggio per espandere e diversificare le interazioni e le partnership scientifiche già esistenti. Ho anche intenzione di acquisire preziose conoscenze dalle recenti scoperte dei gruppi di ricerca che visiterò. Spero anche di avviare discussioni con ricercatori junior, reclutare studenti, ricercatori post-dottorato e ospitare scienziati in visita per partecipare alla ricerca condotta nel mio laboratorio.
* Nel 2019, l’Istituto di Chimica del CNRS ha avviato il programma “Ambasciatori delle scienze chimiche in Francia”. La sua ambizione? Consentire a prestigiosi ricercatori stranieri di visitare una serie di laboratori francesi attivi nel loro campo. Queste visite non includono solo conferenze di alto livello da parte dell’ambasciatore, ma sono anche un’opportunità per stabilire contatti preliminari e promuovere collaborazioni internazionali per i laboratori francesi visitati.
**Il termine anfipatico viene utilizzato quando una molecola ha sia regioni idrofobiche che idrofile.
***Una proteina amiloide è una proteina che si aggrega per formare depositi chiamati placche amiloidi nei tessuti o negli organi. Questi aggregati sono spesso associati a malattie neurodegenerative come il morbo di Alzheimer, il morbo di Parkinson, ecc.
Editore: CCdM
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