Nuovo strumento per disattivare i geni delle malattie da prioni

Negli ultimi anni, diverse terapie hanno preso di mira una serie di malattie neurodegenerative. Mentre alcune sono state approvate per uso clinico, la loro efficacia rimane relativa, in particolare nella lotta contro le malattie da prioni, che sono caratterizzate dal rapido sviluppo di una forma di demenza, quindi dalla morte. La causa? La scarsa conformazione delle proteine ​​prioniche che poi formano aggregati che causano la distruzione dei neuroni. La formazione di tali placche proteiche tossiche è implicata anche in altre malattie neurodegenerative come l’Alzheimer. Una promettente strada terapeutica è quella di disattivare i geni responsabili della sintesi di queste proteine, attraverso un processo di regolazione genetica chiamato “silenziamento genico”. In uno studio recente, Edwin Neumann del MIT (Massachusetts Institute of Technology) negli Stati Uniti e i suoi colleghi propongono un nuovo editor epigenetico in grado di prevenire l’espressione di una proteina prionica nel cervello dei topi, un approccio che rinnova la speranza di sviluppare trattamenti efficaci per le malattie neurodegenerative.

Nel 2021, una precedente ricerca che utilizzava un editor epigenetico, CRISPRoff, si è dimostrata promettente nei topi, ma la sua efficacia clinica è stata successivamente deludente. In effetti, questo approccio utilizza vettori virali per fornire il complesso di editing al cervello, ma CRISPRoff era troppo grande per essere trasportato da un singolo vettore virale e l’uso di dosi maggiori di vettori (che consentono l’assemblaggio sul posto del complesso di editing) può essere tossico per le cellule e innescare risposte immunitarie deleterie. Per superare questo problema, i biologi hanno sviluppato un nuovo editor epigenetico più compatto e programmabile, che hanno chiamato CHARM (Coda di istoni accoppiata per il rilascio autoinibitorio della metiltransferasi). Questo si adatta facilmente a un vettore virale ed è in grado di colpire geni specifici con un livello molto elevato di specificità attraverso la metilazione, una modifica chimica applicata al DNA, che regola l’espressione genica, i cui parametri possono essere programmati. Poiché questo approccio è molto preciso e non richiede una modifica diretta delle sequenze di DNA, è molto meno tossico per le cellule. Mettendo alla prova questo complesso, Edwin Neumann e i suoi colleghi hanno ridotto l’espressione dei geni responsabili della sintesi delle proteine ​​prioniche dell’80% nel cervello di topi affetti da un modello di malattia da prioni. Meglio ancora, il complesso CHARM è stato quindi in grado di disattivarsi una volta terminato il suo lavoro, limitando così il rischio di effetti collaterali e potenziale tossicità per le cellule.

Saranno necessari ulteriori studi per valutare la durata di questi effetti e l’efficacia di questo complesso nel trattamento di altre malattie neurodegenerative. Per fare ciò, i biologi dovranno testare il complesso CHARM in altri contesti, come l’Alzheimer o il Parkinson.