Melanoma uveale: un passo avanti per migliorare il monitoraggio dei pazienti utilizzando biomarcatori circolanti

Melanoma uveale: una malattia rara ma aggressiva

Una rara forma di cancro, il melanoma uveale è il tumore maligno dell’occhio più comune negli adulti, con circa 500-600 nuovi casi diagnosticati ogni anno in Francia. Quasi un terzo dei pazienti può sviluppare metastasi, solitamente al fegato. Centro di riferimento nazionale per la cura di questo tumore, l’Institut Curie dispone di tecnologie all’avanguardia, come la terapia protonica, e conduce numerosi programmi di ricerca innovativi in ​​questo settore. L’Institut Curie ha partecipato attivamente allo studio clinico dimostrando che tebentafusp, un’immunoterapia bispecifica, migliora significativamente la sopravvivenza dei pazienti HLA*A02:01 con melanoma uveale metastatico (MUM). Questa nuova immunoterapia è ora il trattamento di prima linea per i pazienti affetti da HLA*A02:01.

Rilevazione del DNA tumorale circolante mediante ddPCR

In questo contesto, un nuovo lavoro ha valutato l’interesse nel rilevare il DNA rilasciato dalle cellule tumorali nella circolazione sanguigna (ctDNA) in pazienti affetti da MUM e trattati con tebentafusp utilizzando una tecnica di PCR digitale (ddPCR). Questo metodo è stato sviluppato all’Institut Curie, nell’ambito del gruppo di ricerca traslazionale ”Biomarcatori tumorali circolanti (BTC)” guidato dal professor François-Clément Bidard, oncologo medico del dottor Shufang Renault e in collaborazione con il dottor Marc-Henri Stern, ex direttore del team di riparazione del DNA e melanoma uveale presso l’Institut Curie (Inserm U830). Tracciando le mutazioni specifiche della MUM, questo approccio rende possibile monitorare le risposte al trattamento con un metodo altamente sensibile pur essendo più economico rispetto ai metodi tradizionali.

Risultati promettenti per il monitoraggio dei pazienti

Lo studio ha analizzato i livelli di ctDNA in 69 pazienti MUM trattati nella vita reale con tebentafusp. Prima dell’inizio del trattamento, il 61% dei pazienti presentava tracce rilevabili di ctDNA nel plasma, il che era associato a una prognosi peggiore e a una ridotta sopravvivenza globale.
Al contrario, i pazienti senza ctDNA rilevabile non solo hanno avuto una migliore sopravvivenza globale, ma anche una migliore risposta al trattamento immunoterapico. Tuttavia, uno dei risultati più sorprendenti è che i pazienti con ctDNA inizialmente rilevabile e una riduzione del 90% o più di questo livello dopo 12 settimane di trattamento hanno avuto un miglioramento significativo della sopravvivenza, vicino a quello dei pazienti con livelli inizialmente non rilevabili. Questo studio apre la strada a un uso più ampio del ctDNA come marcatore chiave per adattare i trattamenti in tempo reale.

“L’uso del ctDNA nel monitoraggio dei pazienti trattati con tebentafusp rappresenta un vero sviluppo nella gestione di questa malattia. Associato alla valutazione radiologica, ci consente di monitorare meglio i progressi dei pazienti e di adattare i trattamenti in modo più personalizzato in futuro, migliorando così le prospettive per i pazienti con melanoma uveale metastatico. Futuri sviluppi nel laboratorio dei Biomarcatori tumorali circolanti potrebbero consentire di migliorare ulteriormente la sensibilità della tecnica e forse anche di caratterizzare il tumore senza biopsia. ha concluso il dottor Manuel Rodrigues.

Riferimento : Prospective assessment of circulating tumor DNA in patients with metastatic uveal melanoma treated with tebentafusp. M. Rodrigues, T. Ramtohul, A. Rampanou, J.L. Sandoval, A. Houy, V. Servois, L. Mailly-Giacchetti, G. Pierron, A. Vincent-Salomon, N. Cassoux, P. Mariani, C. Dutriaux, M. Pracht, T. Ryckewaert, J.E. Kurtz, S. Roman-Roman, S. Piperno-Neumann, F.C. Bidard, M.H. Stern, S. Renault. Nature Communications 14 octobre 2024 https://doi.org/10.1038/s41467-024-53145-0

MBD4, un attore chiave nella protezione contro il cancro

Ancora più recentemente, i ricercatori del team di riparazione del DNA e melanoma uveale dell’Institut Curie, DRUM, hanno pubblicato, sempre su Nature Communications, un lavoro sul modo in cui la riparazione del DNA influenza le mutazioni nei genomi del cancro. Queste mutazioni, causate da vari processi, contribuiscono allo sviluppo dei tumori seguendo modelli specifici chiamati “firme mutazionali” che offrono spunti per la diagnosi e il trattamento.

Il dottor André Bortolini-Silveira, ricercatore post-dottorato dell’équipe DRUM, si è concentrato sulle mutazioni molto specifiche (trasformazione della citosina in timina a livello dei dinucleotidi CpG metilati) di alcuni tumori quando mancano di un enzima di riparazione del DNA chiamato MBD4. Il team aveva già dimostrato che le mutazioni germinali nel gene MBD4 aumentano significativamente il rischio di cancro, in particolare di melanoma uveale (DOI: 10.1093/jnci/djaa047).

Oggi la Dott.ssa Bortolini-Silveira fa un ulteriore passo avanti: i risultati ottenuti dimostrano che i pazienti con disfunzioni di MBD4 accumulano mutazioni caratteristiche a livello di metilazione del DNA, specifiche del tessuto in cui appare il tumore. Queste mutazioni colpiscono spesso i geni chiave coinvolti nello sviluppo del tumore (come BAP1 e GNA11). Questo lavoro esplora anche in dettaglio le firme mutazionali precedentemente erroneamente attribuite a MBD4 e discute nuovi meccanismi che le spiegano.

Chiarendo il ruolo di MBD4 nella protezione contro queste mutazioni, questo studio aiuta a chiarire ulteriormente i meccanismi che promuovono l’oncogenesi.

Référence :Base-excision repair pathway shapes 5-methylcytosine deamination signatures in pan-cancer genomes. A. Bortolini Silveira, A. Houy, O. Ganier, B. Özemek, S. Vanhuele, A. Vincent-Salomon, N. Cassoux, P. Mariani, G. Pierron, S. Leyvraz, D. Rieke, A. Picca, F. Bielle, M.-L. Yaspo, M. Rodrigues, M.-H. Stern. Nature Communications, publié le 14 novembre 2024.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-024-54223-z.