Gli scienziati oncologici del Rogel Center identificano un meccanismo chiave attraverso il quale la proteina normalmente normale va storta e alimenta il cancro. Durante questo processo, quando il recettore degli androgeni si lega a NSD2, si verifica una rapida divisione e crescita cellulare che porta e promuove lo sviluppo del cancro alla prostata. Pertanto, questo lavoro rivela un fenomeno precedentemente sconosciuto: mentre la funzione normale del recettore degli androgeni è quella di definire lo sviluppo della prostata, di indicare alle cellule di smettere di crescere e di mantenere una prostata normale, nel cancro e sotto l’influenza di NSD2 fa il contrario: dice alle cellule di crescere e promuovere lo sviluppo del cancro.
Come “funziona”? Quando la proteina NSD2, legandosi al recettore degli androgeni, altera la sua normale funzione, si innesca questa un’accelerazione della divisione e della crescita delle cellule tumorali.
Lo studio è uno dei primi ad offrire “ una spiegazione molecolare di questa dualità funzionale del recettore degli androgeni “, riassume uno degli autori principali, il dottor Abhijit Parolia, professore di patologia alla Michigan Medicine. “NSD2 è un collaboratore specifico del recettore degli androgeni nel cancro, che riprogramma l’attività del recettore in modo da supportare lo sviluppo del cancro alla prostata”.
I ricercatori hanno iniziato con uno screening CRISPR per cercare i cofattori coinvolti nel recettore degli androgeni e nel cancro alla prostata. Hanno setacciato
“l’enfatosoma”, un complesso di diverse proteine, inclusi fattori di trascrizione e altri fattori epigenetici,
che si assemblano sul DNA in posizioni specifiche per stimolare l’espressione genica. Fattori di trascrizione cancerogeni si infiltrano in esso, riorganizzando il suo attento assemblaggio in modi che stimolano l’espressione di modelli cancerogeni. Questo lavoro rivela che:
- NSD2 è espresso nelle cellule tumorali della prostata, ma non nelle cellule prostatiche normali;
- NSD2 è coinvolto nel cancro alla prostata metastatico;
- il suo ruolo si rivela fondamentale nella fase più precoce dello sviluppo del cancro.
- quando NSD2 è presente, NSD2 riorganizza la posizione del recettore degli androgeni sul DNA, posizionandolo vicino ai siti occupati da geni e fattori cancerogeni noti.
- Ciò costituisce “un intero macchinario” – con altri geni di suscettibilità come ERG e FOXA1 – che regolerà l’espressione dell’oncogene.
Quali implicazioni? I ricercatori tenteranno ora di prendere di mira indirettamente i geni oncogeni prendendo di mira l’NSD2 o altri componenti epigenetici.
Pertanto, questo lavoro mostra anche che:
- quando l’espressione di NSD2 viene ridotta o interrotta nelle cellule tumorali della prostata, ciò riporta le cellule a uno stato più normale e rallenta la crescita e la diffusione delle cellule tumorali; Tuttavia, ciò non elimina il cancro;
- una proteina correlata chiamata NSD1 lavora “in squadra” con NSD2 potrebbe anche essere un possibile bersaglio terapeutico.
- quindi, un composto che degrada sia NSD1 che NSD2 può distruggere le linee cellulari del cancro alla prostata.
“Degradando NSD1 e NSD2, possiamo colpire il cancro in modo più diretto ed evitare danni ai tessuti normali. Il nostro lavoro suggerisce che gli agenti che prendono di mira l’NSD1/2, combinati con gli antagonisti dei recettori degli androgeni approvati dalla FDA, fornirebbero un efficace effetto sinergico contro il tumore”.
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