MILANO – Un recente studio di coorte, condotto utilizzando cartelle cliniche elettroniche (EHR) negli Stati Uniti, non ha mostrato un aumento del rischio di suicidio e depressione legato al semaglutide, un agonista dei recettori. peptide simile al glucagone 1 (GLP-1). Ha anche mostrato potenziali benefici psichiatrici e cognitivi. Questi nuovi dati hanno spinto il ricercatore principale, il Dottor Riccardodel Dipartimento di Psichiatria dell’Università di Oxford (Inghilterra), per sollecitare gli scienziati a esplorare il potenziale di questi farmaci per le malattie cognitive e mentali, durante il 37e congresso di Collegio Europeo di Neuropsicofarmacologia (ECNP).
“Finora abbiamo parlato di sicurezza neuropsichiatrica nei pazienti diabetici, ma dobbiamo considerare anche la sicurezza e i possibili benefici. [des a-GLP-1) pour les personnes souffrant de troubles mentaux », a-t-il déclaré à Medscape Medical News.
Sémaglutide dans le DT2 : données neurologiques et psychiatriques
Les résultats de la méta-analyse ont été précédemment rapportés par Medscape Medical News par notre consœur Kerry Dooley Young.
Pour évaluer le risque de complications psychiatriques potentielles du sémaglutide, le Dr De Giorgi et ses collègues ont conçu une étude de cohorte rétrospective à partir des dossiers du TriNetX US Collaborative Network. Ce réseau contient des données anonymes issues des dossiers médicaux électroniques de plus de 100 millions de patients américains. Le Dr De Giorgi et ses collègues ont cherché à comparer les expériences de patients diabétiques de type 2 qui avaient pris du sémaglutide (Ozempic, Novo Nordisk), de la sitagliptine (Januvia, Merck), de l’empagliflozine (Jardiance, Boehringer Ingelheim) et du glipizide.
Il en est ressorti que le risque de déficits cognitifs était significativement plus faible avec le sémaglutide qu’avec la sitagliptine (HR, 0,72 ; 95% CI, 0,64-0,80 ; P adjusté
Dans le même ordre d’idées, le risque de démence était plus faible avec le sémaglutide qu’avec la sitagliptine (HR, 0,52 ; 95% CI, 0,40-0,68 ; Padj
Le risque de dépendance à la nicotine semblait être significativement plus faible avec le sémaglutide qu’avec le glipizide (HR, 0,72 ; 95% CI, 0,61-0,85 ; Padj = 0,0027) et l’empagliflozine (HR, 0,77 ; 95% CI, 0,65-0,90 ; Padj = 0,024) et plus faible avec le sémaglutide qu’avec la sitagliptine, bien que pas après correction pour les tests multiples (HR, 0,82 ; 95% CI, 0,70-0,95 ; Padj = 0,23).
Il semblait, en revanche, que le risque de migraine était plus élevé avec le sémaglutide qu’avec le glipizide (HR, 1,20 ; IC à 95 %, 1,08-1,33 ; Padj = 0,015).
Aucun surrisque de dépression ou de suicidalité n’a été observé avec le sémaglutide. Le risque relatif de premier épisode de dépression après sémaglutide versus glipizide était de 0,86 (p = 0,014). Il était de 0,93 (p = 0,19) comparé à l’empagliflozine et de 0,84 (p = 0,00074) versus la sitagliptine. Le risque relatif de premier épisode de suicidalité après sémaglutide versus glipizide était de 0,54 (p = 0,0036). Il était de 0,96 (p = 0,83) comparé à l’empagliflozine et de 0,75 (p = 0,11) versus la sitagliptine.
Les autres résultats neurologiques et psychiatriques étudiés étaient l’encéphalite, la maladie de Parkinson, l’épilepsie/les convulsions, l’insomnie, les troubles nerveux, les maladies de la jonction myoneurale/des muscles, l’hémorragie intracrânienne, l’accident vasculaire cérébral ischémique, le mésusage d’alcool, le mésusage d’opioïdes, le mésusage de cannabis, le mésusage de stimulants, la psychose, le trouble bipolaire, l’anxiété et le trouble obsessionnel-compulsif.
A noter cependant que d’autres travaux récents n’ont pas retrouvé la même tendance. Une étude publiée en ligne le 20 août dans JAMA Network Open a décelé un risque d’idées suicidaires associé au sémaglutide, plus particulièrement chez les personnes utilisant simultanément des antidépresseurs ou des benzodiazépines.
Dans cette étude, entre novembre 2000 et août 2023, 107 cas d’effets indésirables suicidaires et/ou d’automutilation ont été signalés avec le sémaglutide (âge médian : 48 ans ; 55 % de femmes) et 162 avec le liraglutide (âge médian : 47 ans ; 61 % de femmes). Les chercheurs ont noté qu’un signal de « disproportionnalité significative » est apparu pour les idées suicidaires associées au sémaglutide (rapport de cotes [ROR]1,45), rispetto ai farmaci di confronto.
Attualmente, altri studi stanno indagando se l’aGLP-1 aumenta il rischio di disturbi neurologici, psichiatrici e dipendenze. L’Agenzia europea per i medicinali e l’Agenzia di regolamentazione dei medicinali e dei prodotti sanitari del Regno Unito stanno attualmente esaminando le segnalazioni di peggioramento dell’umore e di comportamento suicidario nelle persone che hanno utilizzato medicinali GLP-1. Tuttavia, dopo l’indagine preliminare, la Food and Drug Administration (FDA) statunitense non ha trovato prove che l’aGLP-1 sia dannoso.
Protezione neuropsichiatrica?
Basandosi sui risultati del suo studio di coorte che suggeriscono un effetto protettivo del semaglutide sui livelli cognitivi e di dipendenza, ma anche sui dati impressionanti già riportati sulla perdita di peso e sul rischio cardiovascolare, problemi particolarmente gravi nei pazienti con malattie mentali, THE Dottor De Giorgio ha messo in dubbio il potenziale di aGLP1 nei pazienti con disturbi psichiatrici durante gli anni 37e congresso di Collegio Europeo di Neuropsicofarmacologia (ECNP).
Non è possibile presumere che “i meccanismi metabolici o forse anche più generali che vengono alterati da questi farmaci nel diabete o addirittura nell’obesità siano gli stessi per le persone con disturbi psichiatrici”. Sono cose molto diverse. Da un punto di vista clinico, potresti causare danni reali”, ha detto Notizie mediche di Medscape. Tuttavia, Riccardo De Giorgi ha sottolineato l’importanza di esplorare i potenziali benefici di questi farmaci in psichiatria.
“Dal punto di vista della ricerca, sono molto preoccupato di perdere l’opportunità di un nuovo trattamento. È quello che è successo con il rimonabant, un farmaco a base di cannabis utilizzato per dimagrire nel 2012 e che è stato drammaticamente ritirato in Europa subito dopo la sua approvazione perché aumentava il rischio di suicidio. Da allora nessuno ha più toccato il sistema dei cannabinoidi, ed è un peccato perché in psichiatria non abbiamo molto su cui lavorare. Quindi, se non vogliamo perdere un’opportunità con il sistema GLP-1, è importante fare attenzione a questo farmaco e garantire innanzitutto la sua sicurezza per i pazienti”, ha affermato.
Un legame tra perdita di peso e miglioramento dell’umore?
Il lavoro del Dr. De Giorgi suggerisce diversi potenziali effetti neurobiologici dell’inibizione del GLP-1.
“C’era un segnale specifico per le tre principali demenze – vascolare, a corpi di Lewy e frontotemporale – sebbene il disegno dello studio non fosse in grado di dimostrarlo”, ha riferito.
“Tra gli altri disturbi legati all’uso di sostanze, abbiamo riscontrato anche un ridotto rischio di abuso di nicotina… e un’associazione più debole con una riduzione della depressione”, ha aggiunto.
Ha osservato che gli agonisti del GLP-1 per le malattie psichiatriche probabilmente hanno dei limiti e non possono curare i disturbi mentali, ma potrebbero aiutare sottogruppi specifici di pazienti. Ha sottolineato che invece di puntare a studi su larga scala, ci si dovrebbe concentrare su studi piccoli e incrementali per far avanzare la ricerca.
Interrogato dal presidente della sessione, John Cryandell’University College Cork (Cork, Irlanda), e presidente del comitato scientifico dell’ECNP, ha chiesto se il miglioramento dell’umore dei pazienti potesse essere attribuito alla perdita di peso, il dottor De Giorgi ha risposto negativamente.
“Ormai disponiamo di un gran numero di studi che dimostrano che se c’è un effetto o un’associazione, si manifesta ben prima della perdita di peso. Non dimentichiamo che la perdita di peso richiede molto tempo e dosi di farmaci piuttosto elevate, ma sul serio, anche se così fosse, ha importanza? Come psichiatri, ci preoccupiamo di dover districare questi diversi aspetti, ma questo non è il caso, ad esempio, della cardiologia. Se i cardiologi vedono un beneficio in termini di mortalità, a loro non interessa se si tratta di un effetto specifico sullo scompenso cardiaco o sulla malattia ischemica”, ha detto il dottor De Giorgi.
Indipendentemente dal loro potenziale neuropsichiatrico, i benefici cardiometabolici degli agonisti del GLP-1 sono fortemente necessari nella popolazione psichiatrica, hanno osservato due esperti in un recente articolo pubblicato su Psichiatria JAMA.
IL Dottor Sri Mahavir Agarwalet la Dre Margaret Hahndell’Università di Toronto e della Schizophrenia Unit del Centre for Addiction and Mental Health, a Toronto, Canada, ha osservato in un recente editoriale pubblicato sul Psichiatria JAMA che “le persone con gravi disturbi mentali hanno tassi estremamente elevati di comorbilità metaboliche; tre su quattro sono sovrappeso o obesi, mentre la prevalenza del diabete di tipo 2 (T2D) è molte volte quella della popolazione generale”.
Di conseguenza, le persone con gravi disturbi mentali muoiono da 15 a 20 anni prima per malattie cardiovascolari (CVD) rispetto alle persone con CVD nella popolazione generale”, osservano.
“L’arrivo di semaglutide ha suscitato grande entusiasmo nel campo della ricerca sulla salute mentale. Gli effetti prossimali del peso e delle comorbidità cardiovascolari associate sono significativi di per sé. È plausibile che semaglutide agisca attraverso la neurogenesi o benefici secondari di miglioramento della salute metabolica su altri risultati importanti, come la salute cognitiva e la qualità della vita, soddisfacendo così un bisogno insoddisfatto nel trattamento di gravi malattie mentali”, hanno aggiunto i dottori Agarwal e Hahn.
Studia i meccanismi in gioco
L’attuale ricerca sull’aGLP-1 in psichiatria e neurologia si sta concentrando sempre più sulla neuroinfiammazione, ha affermato il dottor De Giorgi.
La ricerca mostra che alcuni farmaci possono aiutare a ridurre i processi infiammatori disfunzionali legati a vari disturbi cognitivi e psichiatrici, ha aggiunto.
Molti pazienti con disturbi psichiatrici accertati hanno anche problemi di salute fisica, il che contribuisce ad aumentare il rischio di mortalità, ha affermato il dottor De Giorgi. È essenziale comprendere che, sebbene questi trattamenti migliorino la mortalità nei pazienti psichiatrici, i meccanismi specifici coinvolti sono secondari rispetto ai risultati. Gli psichiatri devono essere informati per prescrivere, gestire e avviare queste terapie, ha aggiunto.
“Sono in corso sperimentazioni che coinvolgono pazienti con psicosi”, ha affermato il dottor De Giorgi.
“Ciò che questi farmaci hanno dimostrato”, nota il dottor Cryan, “è che è possibile, attraverso un unico meccanismo, ottenere una moltitudine di effetti legati alle interazioni tra cervello e corpo, e perché non concentrarsi su umore, ansia e prestazione cognitiva? È emozionante a prescindere. Ora dobbiamo eseguire studi longitudinali, trasversali, controllati con placebo in specifiche popolazioni di pazienti. »
Questo studio è stato finanziato da Istituto Nazionale per la Ricerca sulla Salute e l’Assistenzal’Centro di ricerca biomedica di Oxford Health e il Consiglio per la ricerca medica. I coautori del dottor De Giorgi hanno riferito di aver ricevuto finanziamenti per ulteriori lavori da Novo Nordisk, Five Lives SAS, Cognetivity Ltd, Cognex Ltd, P1vital, Lundbeck, Servier, UCB, Zogenix, J&J e Syndesi. Il dottor Cryan non ha fatto rivelazioni rilevanti.
Questo articolo è stato tradotto da Medscape.com utilizzando più strumenti editoriali, inclusa l’intelligenza artificiale, nel processo. Il contenuto è stato rivisto e integrato dalla redazione prima della pubblicazione.
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