Una nuova terapia orale promettente nei tumori al seno avanzati sensibili agli ormoni

La stragrande maggioranza dei tumori al seno metastatici dipende dagli ormoni. Le cellule tumorali, grazie al recettore degli estrogeni presente sulla loro superficie, catturano gli ormoni che poi stimolano la crescita del cancro. Il trattamento standard per questo tipo di cancro al seno consiste nella maggior parte dei casi nella terapia ormonale che combina un farmaco antiaromatasi (che riduce la produzione di estrogeni) con un inibitore della proliferazione cellulare (inibitore CDK4/6). Tuttavia, in quasi il 40% dei pazienti, si verificano mutazioni nel gene ESR1 (che codifica per il recettore degli estrogeni), che portano alla resistenza agli agenti anti-aromatasi e, in definitiva, a una recidiva del cancro.

“Il lavoro che pubblichiamo oggi supporta una nuova opzione di trattamento di seconda linea nel cancro al seno metastatico ormono-sensibile. Si basa su una nuova molecola della famiglia SERD (o inibitore selettivo del recettore degli estrogeni), orale, più efficace e con un profilo di effetti collaterali moderati e già noti.dichiara il professor François-Clément Bidard, medico oncologo dell’Institut Curie, professore all’Università di Versailles Saint-Quentin/Paris-Saclay.

L’Institut Curie e i suoi team sono fortemente mobilitati e la loro esperienza è riconosciuta a livello internazionale nel prendere di mira le mutazioni ESR1 per migliorare la prognosi dei pazienti. E questo lavoro è pienamente in linea con le dinamiche del nuovo Istituto Ospedaliero Universitario (IHU) Istituto dei Tumori delle Donne, co-sostenuto dall’Institut Curie, dall’Inserm, dall’Università PSL e lanciato nel giugno 2024: un programma rivoluzionario nel sostenere le donne grazie a il suo approccio scientifico e medico multidisciplinare.

Recenti progressi contro la resistenza alla terapia ormonale

Nell’arsenale terapeutico contro la resistenza alla terapia ormonale, l’unico SERD (inibitore selettivo del recettore degli estrogeni) disponibile fino a poco tempo fa era fulvestrant, somministrato per iniezione intramuscolare e di efficacia variabile. I SERD sono molecole di terapia ormonale che agiscono distruggendo il recettore degli estrogeni, indipendentemente dalla presenza di mutazioni sul recettore. Da questa osservazione, due importanti studi clinici, riportati nel 2022, hanno permesso di chiarire come utilizzare questi SERD:

• Lo studio internazionale EMERALD¹ coordinato in Francia dal professor Francois-Clément Bidard, ha dimostrato la superiorità di un primo SERD orale, elacestrant, rispetto alle terapie ormonali tradizionali (compreso fulvestrant) in caso di crescita tumorale legata a una mutazione ESR1. Questo studio ha consentito l’approvazione dell’elastrant come monoterapia nei casi di mutazione ESR1.
• Il test accademico francese PADA-1² guidato e coordinato dal Professor Francois-Clément Bidard – guidato dai gruppi Unicancer/UCBG e GINECO³ ha dimostrato che un test di biopsia liquida sviluppato presso l’Institut Curie mirato alle mutazioni ESR1 una volta che diventano rilevabili e prima che portino alla progressione del cancro può ritardare significativamente la recidiva del cancro al seno. Questo approccio pionieristico di intercettazione delle mutazioni ESR1 con fulvestrant viene ora portato avanti con un nuovo SERD orale nello studio SERENA-6, con risultati attesi nel 2025.

EMBER-3: la svolta dell’immunoestrante combinato con un inibitore del ciclo cellulare

In questo contesto, EMBER-3 è un nuovo studio randomizzato di fase 3 per dimostrare l’efficacia di un nuovo SERD orale di nuova generazione: imluestrante, somministrato in monoterapia o in combinazione con un inibitore CDK4/6 (abemaciclib), rispetto alle terapie ormonali tradizionali ( compreso fulvestrant), in pazienti con carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico HR+ HER2- con o senza mutazione ESR1, dopo una prima linea di terapia ormonale.

L’originalità di questo studio è quindi quella di esplorare la combinazione di imluestrante con un inibitore CDK4/6, una classe di farmaci che i pazienti avevano già potuto ricevere come trattamento di prima linea. Più di 800 donne hanno partecipato a questo studio. Basandosi sull’esperienza clinica acquisita in precedenza, l’Institut Curie è stato il centro che ha partecipato più a livello globale a EMBER-3.

I risultati dello studio EMBER-3 mostrano che imluestrant è più efficace in monoterapia nei casi di mutazione ESR1, con una riduzione del rischio di progressione del 38%. Ancora più interessante è che la combinazione di imlunestrante combinato con un inibitore CDK4/6 ha portato a un’ulteriore riduzione del 43% del rischio di progressione rispetto al solo imlunestrante in tutti i pazienti, indipendentemente dallo stato ESR1. Inoltre, i dati sulla tolleranza e sulla sicurezza dello studio sono molto rassicuranti.

« Il riconoscimento internazionale e l’esperienza dell’Institut Curie ci permettono di offrire alle donne in cura per il cancro al seno numerose sperimentazioni con molecole innovative, offrendo uno sguardo su nuove speranze terapeutiche, per oggi e per le generazioni future. Grazie a questi risultati pubblicati nel Giornale di medicina del New Englandlo studio EMBER-3 stabilisce un nuovo standard di trattamento nel trattamento di seconda linea dei tumori al seno ormono-sensibili, aprendo la strada all’uso di SERD orali in combinazione » precisa il professor François-Clément Bidard. “ Questa ricerca va confrontata con altri lavori svolti presso l’Institut Curie che esplorano lo stato mutazionale del gene ESR1 come strumento decisionale terapeutico, in particolare per intercettare e anticipare la progressione della malattia attraverso test per rilevare biomarcatori circolanti. ».

French Breast Cancer Intergroup Unicancer (UCBG), Gruppo di ricercatori nazionali per lo studio dei tumori dell’ovaio e della mammella (GINECO)

Numerosi medici dell’Institut Curie partecipano al San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) che si svolgerà dal 10 al 13 dicembre 2024 in Texas (Stati Uniti).

Premi e riflettori sui tumori al seno lobulari infiltrativi

In occasione del SABCS 2024, il dottor Lounes Djerroudi, medico ricercatore e patologo dell’Institut Curie, riceve un premio dalla Lobular Breast Cancer Alliance per il suo lavoro di tesi scientifica svolto sui carcinomi lobulari infiltranti. In particolare, durante il congresso verranno presentati due poster. I carcinomi lobulari infiltranti – in maggioranza ormono-dipendenti – costituiscono il secondo tipo più comune di cancro al seno (dal 10 al 15% dei tumori al seno) per il quale sono in corso molte ricerche per comprendere meglio le specificità istologiche, biologiche, molecolari, ecc. di questi tumori.

Il Dott. Lounes Djerrudi presenterà un poster sullo studio del microambiente tumorale di questi tumori lobulari infiltrativi. Guidato dalla professoressa Anne-Vincent Salomon, direttrice dell’IHU Women’s Cancer Institute e dalla dottoressa Fatima Mechta Grigoriou, vicedirettrice dell’unità Cancro, eterogeneità, instabilità e plasticità (Inserm, Institut Curie), questo lavoro evidenzia il ruolo di una proteina di adesione : E-caderina sulle cellule nel microambiente tumorale. I risultati dimostrano come l’inattivazione di questa proteina – nelle cellule tumorali lobulari – impedisce la differenziazione delle cellule fibroblastiche e impedisce l’azione di alcune cellule del sistema immunitario. Altro lavoro, svolto anche dall’équipe della professoressa Anne Vincent-Salomon, sui tumori lobulari ereditari. Questi studi sono condotti in collaborazione con la Dott.ssa Emmanuelle Fourme-Mouret, la Dott.ssa Chrystelle Colas, Victoire Montecalvo, Rigleta Brahimaj e mirano a comprendere le specificità di queste forme ereditarie di cancro lobulare.

• L’inattivazione dell’E-caderina modella le specificità del microambiente tumorale nel carcinoma lobulare invasivo (poster-discussione del 12 dicembre) Caratteristiche clinico-patologiche del carcinoma lobulare invasivo della mammella nella predisposizione genetica non CDH1. Esperienza dell’Institut Curie.
• La Professoressa Anne Vincent-Salomon partecipa l’11 dicembre ad una sessione di discussione di casi clinici con i partecipanti al congresso (Discussioni di casi clinici)

Continua

La Dott.ssa Emanuela Romano, oncologa medica, direttrice medica del Centro di immunoterapia contro il cancro presso l’Institut Curie, è intervenuta il 10 dicembre al “Workshop traslazionale: approcci alla scoperta dell’immunologia del cancro nelle sperimentazioni cliniche”.

In questa sessione, la Dott.ssa Emanuela Romano ha presentato dati che rivelano come il sequenziamento di singole cellule dell’RNA delle cellule T infiltranti il ​​tumore può essere utilizzato per determinare i fattori associati alla risposta al trattamento nei tumori al seno tripli negativi. Grazie alla collaborazione con i colleghi dell’Unità Immunità e Tumori (U932, Institut Curie/Inserm), sono stati ottenuti risultati molto positivi. Mostrano come un sottotipo specifico di cellule T CD8 (cellule T CD8 effettrici tardive, cellule T disfunzionali) e la dinamica del TCR (recettore delle cellule T) – in particolare l’espansione clonale – siano importanti non solo per una risposta immunitaria protettiva contro il tumore ma anche per la risposta a trattamento mediante chemioimmunoterapia nei tumori mammari tripli negativi avanzati. Il Dott. Romano prevede di convalidare questi risultati in potenziali coorti di pazienti con carcinoma mammario triplo negativo.