Il cervelletto, un attore inaspettato nell’effetto placebo per alleviare il dolore

L’effetto placebo descrive un fenomeno in cui la semplice anticipazione di un effetto benefico produce proprio questo effetto. È sia il più antico che uno degli interventi medici più efficaci. E, nonostante ciò, fino ad oggi molto poco conosciuto. Tuttavia, in un articolo recentemente pubblicato sulla rivista NaturaChong Chen, ricercatore di neuroscienze presso l’Università della Carolina del Nord, e i suoi colleghi descrivono un metodo semplice per produrre un effetto placebo che allevia il dolore nei topi, consentendo loro di identificare il circuito neurale coinvolto. La popolazione di neuroni in questione si trova nel sistema limbico – il che non è di per sé una sorpresa, perché è noto che questa regione del cervello è coinvolta in particolare nell’elaborazione del dolore – ma questi neuroni comunicano anche con parti del tronco cerebrale e cervelletto. E questo è inaspettato, perché queste regioni sono solitamente associate a funzioni più basilari, come la coordinazione dei movimenti…

Sulla realtà dell’effetto placebo si discute da tempo, soprattutto perché è difficile sapere se il miglioramento dei sintomi sia dovuto o meno ad un’evoluzione favorevole delle condizioni del paziente, come accade in molti casi. Ma oggi non è più contestato. E in particolare in un ambito, quello del sollievo dal dolore. In questo caso, l’effetto placebo si riduce a questo semplice fatto: credere che il dolore diminuirà si traduce effettivamente in un’analgesia, che chiamiamo “analgesia placebo”. Oggi sappiamo che questo fenomeno coinvolge soprattutto gli analoghi naturali della morfina prodotta dal nostro organismo, le encefaline o beta-endorfina (così, quando somministriamo agli animali una molecola – il naloxone – che impedisce l’azione di questi messaggeri molecolari, l’effetto placebo scompare).

Come studiare l’effetto placebo in laboratorio?

Nel 2021, i ricercatori volevano sapere quali regioni del cervello fossero responsabili dell’effetto placebo. Per fare questo, hanno riunito tutti i dati ottenuti fino ad oggi grazie all’imaging cerebrale, che ha evidenziato due fatti importanti: in primo luogo, le aree coinvolte nella percezione del dolore vedono diminuire la loro attività durante l’effetto placebo. Ma, cosa ancora più sorprendente, questo è anche il caso del cervelletto, che di solito è piuttosto coinvolto nella coordinazione dei movimenti… Come si spiega questo?

Gli studi di imaging, per quanto utili, non offrono una risoluzione così precisa come i metodi moderni che possono tracciare i circuiti neurali nei topi, e tali tecniche non erano state precedentemente applicate allo studio sull’analgesia placebo. Ovviamente non possiamo insegnare ai topi ad aspettare che accadano gli eventi attraverso istruzioni verbali, ma è possibile creare in loro l’anticipazione attraverso il condizionamento, cioè l’apprendimento per associazione. Il protocollo sviluppato da Chong Chen e colleghi si basa su un dispositivo composto da due scomparti: il pavimento del primo viene riscaldato a 30°C, il secondo a 48°C. Dopo alcuni giorni, i topi entrati nella stanza a 48°C si aspettavano quindi di trovare un pavimento con contatto doloroso, mentre quelli che entravano nella stanza a 30°C si aspettavano di trovare un pavimento indolore.

Quindi, il giorno del test, i topi vengono posti nell’apparato a due compartimenti. Tutto è identico ai giorni precedenti, tranne un dettaglio: questa volta i pavimenti dei due scomparti sono riscaldati a 48°C. Tuttavia, sebbene lo stimolo fosse identico per tutti i topi, quelli che hanno imparato ad associare uno dei compartimenti alla piacevole temperatura di 30°C questa volta hanno preferito trascorrervi del tempo, nonostante la temperatura fosse ormai molto più alta. Sembra che questi topi soffrano meno, si leccano meno le zampe, non saltano più tanto in aria e non si impennano tanto quanto nell’altro compartimento. Come se l’aspettativa di non soffrire in realtà diminuisse la loro percezione, e questo effetto persistesse per diversi giorni, pur applicandosi anche ad altri tipi di stimoli dolorosi diversi dal calore.

I neuroni dell’“anticipazione analgesica”

I neuroscienziati hanno poi cercato di identificare le aree del cervello che erano attive quando i topi si aspettavano di soffrire meno. E hanno limitato la loro ricerca alle aree cerebrali collegate a una particolare regione chiamata “corteccia cingolata anteriore rostrale”, o CCAr. Infatti, dati precedenti avevano dimostrato che quest’ultimo, parte integrante del sistema limbico, svolgeva un ruolo nell’analgesia placebo. Sono state così identificate tre strutture cerebrali: lo striato, i nuclei talamico e subtalamico e una coppia di strutture nel tronco cerebrale chiamate “nuclei pontali” (nP).

Tuttavia, gli nP costituiscono la connessione tra il cervelletto e la corteccia cerebrale. Ciò che sorprende è che non siano considerati appartenenti alla classica rete di trattamento del dolore. Gli esperti incaricati di valutare l’articolo di Chong Chen e dei suoi colleghi prima della pubblicazione hanno notato che questi nuclei si collegano al cervelletto e hanno quindi raccomandato di esaminare l’attività dei neuroni più rappresentativi di quest’ultimo, le cellule di Purkinje, nei topi che anticipano l’analgesia placebo. Gli scienziati hanno poi identificato un gruppo di cellule di Purkinje che si attivano quando l’animale si aspetta questo sollievo. L’attività di questo gruppo di cellule dipendeva dal circuito che collegava la corteccia cingolata anteriore rostrale all’nP…

Questo non è il primo modello animale di analgesia placebo, né il primo utilizzo del condizionamento per studiare questo fenomeno. Ma Chong Chen e il suo team forniscono qui la spiegazione più attenta finora, mobilitando essenzialmente tutte le moderne tecniche ad alta risoluzione attualmente disponibili per studiare i circuiti neuronali nei topi (imaging del calcio per analizzare l’attività neuronale nei topi svegli, elettrofisiologia per registrare l’attività dei neuroni in fettine di cervello, optogenetica per attivare o bloccare i neuroni a comando utilizzando impulsi luminosi, o addirittura sequenziamento dell’RNA di singole cellule per osservare l’espressione genica).

Abbiamo identificato gli esatti circuiti neurali alla base di questo effetto negli esseri umani? Dovremo ancora attendere prima di concludere. E tenete presente che i meccanismi alla base di questo fenomeno sono probabilmente più complessi negli esseri umani poiché implicano anticipazioni formate secondo istruzioni verbali e influenze sociali, al di là del semplice condizionamento.

Ciò che è particolarmente interessante in questo studio è la dimostrazione che, tra tutte le potenziali aree cerebrali, sono i nuclei del ponte e il cervelletto ad essere responsabili dell’anticipazione dell’analgesia placebo, fenomeno che avremmo più facilmente attribuito ai cosiddetti strutture “superiori” del sistema nervoso centrale responsabili del coordinamento di funzioni cognitive complesse. Si tratterà ora di interpretare questa scoperta, che potrebbe portare a una rivalutazione della neuroanatomia del dolore.

Sono i nuclei del ponte – una struttura di base del cervello – e il cervelletto che sono responsabili dell’anticipazione dell’analgesia placebo. Mentre noi avremmo pensato più a strutture cosiddette “superiori” preposte al coordinamento di funzioni cognitive complesse…